[发明专利]替诺福韦酯半富马酸共晶体

权利要求书

1.替诺福韦酯与富马酸的组合物，其中替诺福韦酯与富马酸的比是约2∶1(TDFA 2∶1)。

2.根据权利要求1的组合物，其是共晶体。

3.根据权利要求1-3任一项的共晶体TDFA 2∶1，其中所述共晶体是在120K和室温之间的温度下的共晶体。

4.根据权利要求2或3的共晶体TDFA 2∶1，其特征在于以下的一种或多种：

-实质上如表1和/或图1A所描述的XRPD图；

-实质上如图1B所描述的DSC；

-实质上如图1C所描述的TGA；

-实质上如图1E所描述的单晶体结构。

5.根据权利要求2、3或4的共晶体TDFA 2∶1，其呈实质上纯的形式。

6.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：

-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表I中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表II中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过冷却和/或蒸发结晶饱和溶液，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表III中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过添加如表III中所述的抗溶剂，使共晶体TDFA2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在适合的溶剂或其混合物中，并通过浆化结晶和/或晶种结晶，使TDFA 2∶1型富马酸替诺福韦酯结晶。

7.共晶体TDFA 2∶1，其特征在于下列的一种或多种：

-至少1个，优选至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少4个X射线粉末衍射峰，该衍射峰选自7.9、9.8、11.0、12.0、13.7、14.3、16.1、16.8、18.0、19.2、20.4、21.2、21.7、22.6、23.4、24.3、25.4、27.6度2-θ+/-0.3度2-θ，优选+/-约0.2度，更优选+/-0.1度，甚至更优+/-约0.05度；

-在117.0+/-2℃具有特征峰的DSC。

8.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解在2，2，2-三氟乙醇、丙酮、二氯甲烷、硝基甲烷或水中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶。

9.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：

-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如表I中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如在表II中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过冷却和/或蒸发结晶饱和溶液，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如表III中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过添加如表III中所述的抗溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或

-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在适合的溶剂或其混合物中，并通过浆化结晶和/或晶种结晶，使TDFA 2∶1型富马酸替诺福韦酯结晶。

10.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂是水性溶剂，优选水。

11.制备实质上纯的形式的共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括使富马酸替诺福韦酯1∶1接触水性溶剂，优选水。

12.包含TDFA 2∶1的药物制剂，其实质上不含特征在于在5.5度2-θ+/-0.3度2-θ具有X射线峰的固体形式。

13.共晶体TDFA 2∶1作为药物的用途。

14.共晶体TDFA 2∶1在制备用于治疗HIV的药物中的用途。

15.共晶体TDFA 2∶1在治疗HIV中的用途。

16.与另一种药物成分组合的共晶体TDFA 2∶1的用途，所述另一种药物成分优选为抗HIV药，优选依法韦仑和/或恩曲他滨和/或TMC114。