[发明专利]HIV-1蛋白酶抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求2007年3月23日提交的美国临时申请系列号60/919,896、2007年3月23日提交的美国临时申请系列号60/919,819、2007年6月4日提交的美国临时申请系列号60/941,786和2007年6月4日提交的美国临时申请系列号60/941,829的优先权，它们全部通过全文引用结合于本文。

政府支持

本发明的进行得到政府通过国家健康研究院(National Institutes ofHealth)/国家过敏症和传染病研究院(National Institutes of Allergy andInfectious Diseases)授予的基金号P01 GM 066524的支持。政府对本发明拥有某些权利。

发明背景

人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶通过将病毒Gag和Gag-Pol多蛋白处理进入病毒成熟所必需的结构和功能蛋白在病毒生命周期中起关键的作用。抑制HIV-1蛋白酶导致非传染性病毒颗粒的生成，并因而成为AIDS患者中的抗病毒治疗的有希望的治疗目标。

蛋白酶抑制剂(PIs)是治疗感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的有效的抗逆转录病毒药。在国际AIDS协会-USA(IAS-USA)和美国卫生和公共事业部(DHHS)的指导中，几种已知的PIs被推荐作为患者“优选方案”的一部分。然而，由于病毒突变，这些药物的应用有时已经涉及不可逆的HIV耐药性的发展。

事实上，HIV-1蛋白酶抑制剂代表着至今为止所报道的最有效的抗AIDS药物，并是高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的主要成分。在最近的十年间，基于结构的药物设计已经导致8种FDA核准的药物和在后期临床试验中的几种其它药物的发现。目前上市的HIV-1蛋白酶抑制剂，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、阿扎那韦和替拉那韦，全是结合在酶的活性位的竞争性抑制剂。除了新近批准的药物替拉那韦外，所有经批准的抑制剂已经根据过渡态模拟概念而被开发，并含有作为模拟HIV-1蛋白酶底物过渡态的核心支架的多种不可裂解的二肽等排体。开发和临床导入抗AIDS HIV-1蛋白酶抑制剂被认为是基于结构的药物设计的很大成功。

在降低HIV-1感染患者的死亡率方面，基于HIV-1蛋白酶和逆转录酶抑制剂的抗AIDS化学治疗已经获得显著成功。然而，对目前药物方案有耐药性的HIV-1突变体的出现是抗病毒治疗的临床失败的关键因素。一般说来，在药物存在下，靶蛋白中的突变使蛋白保留功能时，就出现耐药性。在HIV-1蛋白酶的情况下，当(甚至在蛋白酶抑制剂存在的情况下)酶能在至少9个不同位置上裂解Gal和Pol多肽，使病毒突变，就典型地出现耐药性。病毒的耐药性被认为是抗病毒治疗的临床失败的关键因素。接受治疗的HIV患者中耐药病毒突变体的相对快速的出现可归因于病毒的高速复制，加上由于HIV逆转录酶的失真导致的高度的内在突变速度。而且，目前的HIV-1蛋白酶抑制剂被设计为抑制HIV-1蛋白酶的单一变体。

对于大部分目前批准的蛋白酶抑制剂，多药耐药性(MDR)突变体的出现对这些药物的效力形成巨大的挑战(Condra，J.H.等.Nature1995，374，569-571；和Clavel，F.等.  N.Engl.J.Med.2004，350，1023-1035.)。最近几年中，对抑制MDR病毒有活性的下一代HIV-1蛋白酶抑制剂的开发已经成为深入研究的努力的焦点(Koh，Y.等.Antimicrob.Agents Chemother.2003，47，3123-3129；Surleraux，D.L.N.G.等.J.Med.Chem.2005，48，1813-1822；和Surleraux，D.L.N.G.等..J.Med.Chem.2005，48，1965-1973)。

主要由于相同基础机理易于生成耐其它药物的病毒株，所以，开发不同种类的治疗剂不可能完全解决对蛋白酶抑制剂的耐药性的难题。因此，耐药性是其它主要种类的HIV药物，逆转录酶抑制剂的主要临床难题，并易于在培养基中产生对更新的临床前药物，例如融合抑制剂的耐药性。