[发明专利]用于改进释放活性成分的自沉淀药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型的药物制剂，其用于活性成分(AP)，尤其是蛋白质和肽 活性成分的持续释放。本专利申请还涉及这些药物制剂的应用或使用，尤其 是治疗性的应用或使用。这些活性药物制剂同时涉及人用治疗和兽用治疗。

本文件全文中所使用的术语AP指至少一种活性成分。

背景技术

在药物AP，尤其是治疗性的肽/蛋白质的持续释放领域，其目的经常在 于尽可能地在病人体内再现接近于健康个体中所观察的肽或蛋白质的血浆浓 度。

由于血浆中的蛋白质寿命较短，这个目的难以实现，从而导致治疗用蛋 白质的反复注射。结果造成治疗性蛋白质的血浆浓度曲线以高浓度的峰值和 极低浓度的最小值为特征。这些浓度峰值远高于健康个体中所发现的基础浓 度，由于治疗性蛋白质(例如特定的细胞因子类)的高毒性，这些浓度峰值会 有显著的有害效应。此外，由于浓度最小值低于产生治疗效果所需的浓度， 将导致病人的治疗有效性较差，并且带来严重的长期副作用。

因此，为了在病人体内再现接近于治疗理想值的血浆治疗性蛋白质浓 度，重要的是药物制剂应当能够使治疗性蛋白质在一段时间内持续释放，从 而限制血浆浓度随着时间的变化。

而且，这种活性制剂应当优选满足本领域技术人员已经知晓的以下要 求：

1-活性并且非变性的治疗性蛋白质(例如人或合成蛋白质)的持续释放， 从而使血浆浓度维持在治疗水平；

2-注射时的粘度足够低，以便于容易地注射；

3-表现出优异的毒性和耐受性特征的生物相容性和生物可降解性形式。

为了实现这些目的，现有技术中所提供的最佳方法之一是开发治疗性蛋 白质的持续释放剂型，其由加载有治疗性蛋白质的纳米颗粒的相对无粘性的 液体悬浮液构成。这些悬浮液能够使天然的治疗性蛋白质容易地给药。

因此，弗拉梅技术已经提供了一种途径，其中治疗性蛋白质和含有疏水 基团和亲水基团的共聚氨基酸的纳米颗粒相结合。

专利申请US 2006/0099264公开了一种两性分子聚氨基酸，其含有天冬 氨酸残基和/或谷氨酸残基，其中这些残基的至少一部分带有含有至少一种 α-生育酚残基的接枝(例如接枝了合成或天然来源的α-生育酚的聚谷氨酸酯 或聚天冬氨酸酯)。这些“疏水改性的”均聚氨基酸在水中自发形成一种纳米 颗粒的胶体悬浮液，这些纳米颗粒在pH 7.4的水性悬浮液中能够容易地和至 少一种活性蛋白质(胰岛素)相结合。

由描述于US 2006/0099264的悬浮液“矢量化”的活性蛋白质(例如胰岛素) 的体内释放持续时间会因为延长而获得受益。

使用描述于PCT申请WO-A-05/051416的药物剂型可以部分实现释放持 续时间的延长。本申请公开了一种疏水改性的聚(L-谷氨酸钠)的纳米颗粒 (0.001-0.5μm)的胶体悬浮液，其在一浓度下注射，从而使皮下注射后，和内 源性的白蛋白接触以在病人体内就地形成凝胶。然后这种蛋白质缓慢释放， 通常持续一周的时间。然而，当待给药的治疗性蛋白质的浓度相对较高时， 在这种情形下，例如对人生长激素而言，其释放的持续时间仅限于几天。

这些剂型的释放持续时间会因为延长更多而获得受益。

建议用于延长皮下注射后AP在体内释放的持续时间的另一种途径是使 用一种制剂，其在注射温度时是液体，但在温度升到37℃时形成凝胶。

PCT申请WO-A-99/18142和WO-A-00/18821涉及AP的水性溶液，其 含有溶解或胶体形式的聚合物，其能够给药予温血动物，尤其是通过注射的 方式，并且能够在体内形成凝胶沉积物，因为生理温度高于它们凝胶化的温 度。由此形成的凝胶以持续的方式释放AP。这些特别的生物可降解聚合物 是ABA或BAB三嵌段，其中A＝聚乳酸-共-乙醇酸(PLAGA)或聚乳酸 (PLA)，以及B＝聚乙二醇。这些三嵌段聚合物的液体凝胶转变温度为， 例如36、34、30和26℃。US-B-6 143 314中描述的类似的聚合物(A)，这些 ABA或BAB三嵌段聚合物在体内的水解会生成酸，其在局部的耐受可能不 好。

本申请人的专利申请PCT/FR2006/002443描述了组氨酸衍生物和疏水基 团改性的聚谷氨酸酯及其应用。

特别地，该申请公开了这些聚合物在酸性pH下是可溶的，并且在中性 pH下沉淀。它们可以用于制备释放活性成分，例如治疗性蛋白质的制剂。