[发明专利]稠合芳烃PTP-1B抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及一类新的磷酸衍生物，所述磷酸衍生物是PTP-1B的抑制剂，并在治疗2型糖尿病和其他PTP-1B介导的疾病中具有优势。 

发明背景 

蛋白酪氨酸磷酸酶是参与多种调节过程的去磷酸化底物的跨膜或胞内酶大家族(Fischer等，1991，Science 253：401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是以丰富的量在多种人体组织中存在的约50kd胞内蛋白(Charbonneau等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：5252-5256；Goldstein，1993，Receptor 3：1-15)。 

很多蛋白是PTP-1B的底物。一种重要底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体结合引起受体自磷酸化，最显著的是激酶催化结构域的酪氨酸1146、1150和1151处的自磷酸化(White & Kahn，1994，J.Biol.Chem.269：1-4)。这引起胰岛素受体酪氨酸激酶的激活，该激酶使各种胰岛素受体底物(IRS)蛋白磷酸化，后者传导胰岛素信号事件到更下游以调节胰岛素的各种生物效应。 

Kennedy等，1999，Science 283：1544-1548表明蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号途径的负调节物，说明该酶的抑制剂可有助于治疗2型糖尿病。缺乏PTP-1B的小鼠对糖尿病和肥胖症皆有抗性。 

PTP-1B抑制剂治疗2型糖尿病及相关疾病的用途的进一步支持，由特定针对2型糖尿病动物模型中PTP-1B的反义寡核苷酸的应用所提供。在动物模型中用反义寡核苷酸抑制PTP-1B导致血糖和胰 岛素水平的正常化。Zinker等，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99：11357。 

因此抑制PTP-1B的化合物被预期在治疗和/或控制2型糖尿病并在有需要的患者中提高葡萄糖耐受方面具有功效。PTP-1B的抑制剂还被期望用于延迟前驱糖尿病患者的糖尿病发作并预防前驱糖尿病患者发展为糖尿病。PTP-1B抑制剂还应在治疗肥胖症和血脂障碍中具有功效。通过抑制PTP-1B来治疗糖尿病的人类用药至今尚未开发成功。需要抑制PTP-1B的新化学化合物。 

在包括慢性髓细胞性白血病(CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的若干癌系(cancer line)中观察到PTP-1B的过量表达和水平提高，说明PTP-1B在这些和其他癌症细胞中起控制激酶活性的调节作用。参见例如Liu等，J Biol.Chem.，1996，271：31290-31295；Kenneth等，Mol Cell Biol，1998，18：2965-2975；Weiner等，J Natl.Cancer Inst.，1996，86：372-378。因此PTP-1B活性的抑制可构成治疗或预防这些或其他癌症的一个重要目标。因此PTP-1B的抑制剂可用于治疗或预防癌症并且在癌症发展时用于减缓其进展。 

还有研究表明PTP-1B抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病。 

发明概述 

包括其药学上可接受的盐及其前药在内的式I所代表的化合物是可用于治疗糖尿病和相关医学病症、也可用于治疗其他PTP-1B介导的疾病或病症的PTP-1B抑制剂。 

在式I化合物中： 

X选自CH和N；