[发明专利]包含无定形形式的吡唑-3-羧酰胺和稳定赋形剂的无定形固体组合物

说明书

本发明涉及无定形形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物，涉及包含它的无 定形固溶体，更一般地涉及包含它的药物组合物。″无定形″还理解为表 示非结晶形式。

本发明还涉及用于制备所述无定形形式、所述无定形固溶体和所述 药物组合物的方法。

″吡唑-3-羧酰胺的衍生物″理解为选自N-哌啶子基-5-(4-溴代苯 基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰胺和N-哌啶子基-5-(4-氯代苯 基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺的化合物或它们的可药用 盐和/或它们的溶剂化物中的一种。在本说明书中，这些化合物被称为″ 根据本发明的活性成分″。

N-哌啶子基-5-(4-溴代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-乙基吡唑-3-羧酰 胺，以下取名为化合物A，其国际通用名称为溴乙那班(Surinabant)，其 描述在EP-1150961 B1或申请WO 00/46209中。在EP-1150961 B1或WO 00/46209中的实施例1和2描述的用于制备溴乙那班的方法获得结晶产 物。在这些文件中没有提及无定形产物。

N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰 胺，以下取名为化合物B，其国际通用名称为利莫那班(rimonobant)，被 描述在EP656354 B1中。在EP-656354B1的实施例1和2中描述的用于制 备利莫那班的方法获得结晶产物。在这些文件中没有提及制造无定形产 物。申请WO2006/021652涉及制备利莫那班的方法；实施例1获得结晶 产物。在该申请中没有提及无定形产物。

利莫那班和溴乙那班化合物为大麻素CB1受体拮抗体。

这些化合物是非常小地水溶性的分子，它们的水溶解度在pH＝6.5时 分别地为0.1μg/ml和1μg/l。而且，这些化合物具有高的膜渗透性系数： 在Caco-2细胞模型上分别地为78×10^-7cm/s和96×10^-7cm/s，如由M.C.Gres 等人，在Pharmaceutical Research，1998，15(5)，726-733中所描述的那 样。

包含呈微粒化形式的吡唑-3-羧酰胺的衍生物和表面活性的润湿剂 的药物组合物已经被描述在欧洲专利EP-B-969832中。包含化合物B(以 与Poloxamer 127的混合物形式)和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyréride)的 药物组合物被描述在国际申请WO98/043635中。

专利申请WO 2004/009057描述了用于制备结晶纳米颗粒在水性介 质中的分散体的方法和使用低浓度表面活化剂以防止所述纳米颗粒的 增溶作用；制备的实施例特别地涉及化合物A和化合物B。

专利申请WO 2005/002875描述了包含吡唑-3-羧酰胺的衍生物的可 自乳化的或可自微乳化的药物形式，其可改善化合物A和B和它们的衍生 物的增溶作用和在人中的生物利用率。这些药物形式是液体的或半固体 的。

专利申请WO 2006/087732描述了利莫那班盐酸盐的无定形形式。

现在已经发现包含呈无定形形式的根据本发明的吡唑-3-羧酰胺的 衍生物的无定形固溶体，其具有以下优点：在应力状态(conditions stressantes)下在长时间段内是物理稳定的。而且，这些无定形固溶体具 有易于处理、易于使用和易于向人类给药的优点。其它优点涉及到利莫 那班和溴乙那班的溶解度的增大和利莫那班和溴乙那班的溶解速率的 改善。

″应力状态″特别地理解为高于20-25℃的温度(如100℃)和/或高于 50％的相对湿度(HR)。″应力状态″还可以涉及由国际协调会(ICH)提出 的状态；例如：25℃/60％HR，30℃/65％HR。

本发明还涉及包含所述无定形固溶体的药物组合物。

根据本发明的无定形固溶体包含无定形活性成分和一种或多种无 定形赋形剂的无定形均匀混合物，其中活性成分的无定形结构通过一种 或多种稳定赋形剂进行物理稳定。因此，根据本发明的无定形固溶体在 环境温度下是稳定的。