[发明专利]分离方法

说明书

发明内容

本发明涉及用于从杂质分离目标放射性标记的化合物的方法、用于 进行所述方法的装置和用于这样装置的可更换的盒。还提供了用于使用 该目标放射性标记的化合物的方法，其中所述放射性标记的化合物是通 过包括本发明的分离方法的方法获得的。

发明背景

放射性标记的化合物在医学成像中具有应用，例如¹⁸F放射性标记的 化合物在正电子放射断层摄影术(PET)中的应用。

目前特别令人感兴趣的一个放射性标记的化合物家族是放射性标记 的胸苷，特别是3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟胸苷(¹⁸FLT)用于PET成像，特别是 在癌症领域中。

可以从5’-O-(4’，4’-二甲氧基三苯甲基)胸苷合成¹⁸FLT，其如方案1 所示通过在3’位使用¹⁸F进行亲核取代(立体化学的倒位(inversion))。

方案1

在该氟化作用程序中，通常以高产率形成需要消除的产物d4T，这 是由于OH^-和¹⁸F^-之间的竞争并且因此成为该反应中的主要杂质。d4T倾 向于以比¹⁸FLT高得多的速率形成，并可能以d4T∶¹⁸FLT比例为 100-10000∶1而存在。¹⁸FLT与d4T的分离可能是有问题的。

可以使用不同的固定相完成高效液相色谱法分离这两种化合物，然 而HPLC是昂贵并且复杂的，并且在临床环境例如医院中不是优选的纯 化方法。

HPLC方法还可能是耗时的，这对于使用半衰期短的放射性核素(¹⁸F 的半衰期为大约110分钟)而言特别有问题。另一种严重的问题是HPLC 不能使其利用商业上可购得的合成模块以简化放射性标记化合物的制备 和纯化。

WO 2005/025519描述了用于自动合成¹⁸FLT的方法和装置，其中分 离程序是使用C-18固相萃取(SPE)柱进行的。

WO 2006/133732也公开了用于制造[¹⁸F]-FLT的方法，其中分离是使 用HLB SPE柱进行的。

不幸的是，之前描述的用于制造[¹⁸F]-FLT的SPE方法不能得到足够 好的分离，因此不能总是适于临床应用。

本发明的目的是解决上面所提到的问题，其通过提供与HPLC相比 相对简单、不太昂贵的分离方法，这得到了优异的分离，并且使其特别 是在临床环境中应用。

本发明的详细描述

因此，在第一方面中，本发明提供了用于分离目标放射性标记的化 合物以及一种或者多种杂质的方法，该方法包括：

提供包含该目标放射性同位素标记的化合物和一种或多种杂质的混 合物；

使该混合物通过固相萃取柱以吸附目标放射性同位素标记的化合物 并且吸附所述一种或多种杂质，所述固相萃取柱包含聚合物表面改性的吸 附剂；

使用第一洗脱溶液洗脱所述一种或多种杂质；和

使用第二洗脱溶液洗脱目标放射性同位素标记的化合物。

“杂质”应该以其传统的含义理解，即任何来自化学或放射化学方法 的杂质。

根据本发明第一方面的方法是有利的，因为其允许相对简单、有成 本效益的耐用且快速地从一种或者多种杂质种分离目标放射性标记的化 合物。这也是有利的，因为良好的分离，可能由于目标放射性标记的化 合物和杂质都以不同的亲和力被吸附在固相萃取柱上。使用第一和第二 洗脱溶液分别洗脱杂质和目标能够实现对分离方法的精细调节控制。

优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的胸苷或胸苷衍生物。 更优选，目标放射性标记的化合物是放射性标记的3’-脱氧-3’-胸苷或其 衍生物。

放射性标记的胸苷或其衍生物是有利的，因为它们可以用于PET或 单光子放射计算机辅助断层摄影术(SPECT)，发现其可以用于各种领 域包括癌症。