[发明专利]用于递送活性成分的粘膜生物粘附缓释载体

说明书

发明领域

本发明涉及用于作用于粘膜表面的活性成分(active principle)的延长 和可控释放的生物粘附缓释载体。也公开了制备生物粘附系统的方法、 将活性组分(active ingredient)递送至哺乳动物的方法以及治疗、治愈或预 防多种医学状态的方法。

发明背景

植物来源的天然蛋白，如豌豆蛋白，以其营养价值高、易消化著称。 但是，还未曾将豌豆蛋白用于药物中。

粘膜是外胚层来源的内层，覆盖于上皮细胞中，并与吸收和分泌有 关。它们沿着接触外部环境以及内部器官的各种体腔排列，如鼻孔、嘴 唇、耳、生殖器(genital area)、消化道以及肛门。以粘膜为特征的身体部 分包括，大多数呼吸道和全部胃肠道，以及阴道、子宫、阴蒂、龟头的 包皮和包皮的内侧。上文提到的粘膜中有许多分泌粘液，粘液是含有诸 如溶菌酶的抗菌酶和免疫球蛋白的胶状物，并且由悬浮于水中的粘蛋白 和无机盐组成。

与粘膜的生物粘附药物递送系统有关的一个问题是，粘膜光滑的特 性使得活性物质被冲掉或稀释，降低了药物的生物利用率，以致给予的 药物不能有效地治疗迫在眉睫的医学状态。另一个问题是，在口腔中， 吃喝和讲话以及唾液的持续替换经常影响活性物质的递送。

口腔粘膜生物粘附递送系统在本领域内也是公知的，并用于治疗各 种医学状态。这些递送系统通常是由可溶于水的卡波姆(carbomer)或含有 玉米淀粉的不溶多聚体制成。通常，活性成分的递送发生在小于11小时 的期间内。因此，在这些药物递送系统中，载体必须一天替换至少两次。

例如，美国专利第5,643,603号描述了用于给药的生物粘附持续递送 载体组合物，该组合物是由预糊化的淀粉和合成的多聚体的混合物和药 物(0.1-5％)构成的，所述多聚体如聚丙烯酸、羟乙基纤维素、羧甲基纤维 素、PVA、PVP以及PEG(95％)。可将这种生物粘附剂粘附于粘膜或牙 齿，并认为可在7小时的期间内递送药物。

另一种形式的生物粘附片剂描述于美国专利第6,248,358号中，在该 专利中，活性组分防水和并不受周围环境的破坏。这种片剂含有按重量 计为5-50％的羟丙基甲基纤维素、按重量计0.5-25％的玉米淀粉、按重量 计为1-50％的乳糖、按重量计为0.5-10％不溶于水的交联聚卡波菲 (Polycarbophil)和按重量计为1-75％的卡波姆或卡波姆974P。这种水合的 可持续释放的片剂可以经由患者的鞘膜腔(vaginal cavity)或口腔(buccal cavity)将活性组分递送至血流。

生物粘附固体剂型描述于美国专利第6,303,147号中，该剂型含有 0.001-10％的活性组分；80-98％的预糊化淀粉；1-10％的形成亲水基质的 多聚体，所述多聚体如聚丙烯酸、卡波姆、羟乙基纤维素、HPMC、羧甲 基纤维素、PVA，或这些亲水多聚体的混合物；0.2-5％的硬脂富马酸钠和 0-1％的助流剂。其可以用于口腔、鼻、直肠或阴道给药。这些片剂的粘 附时间为约9个小时。

美国专利第6,916,485号描述了延长释放的治疗系统，含有10-2,000 mg活性组分，按重量计为50％的天然蛋白，按重量计至少为20％的乳蛋 白浓缩物，按重量计为10-20％的亲水多聚体、诸如玉米淀粉、乳糖或多 元醇的压缩赋形剂(compression excipients)，以及按重量计为3.5-10％的碱 性金属烷基硫酸盐(alkali metal alkylsulfate)。这种系统是用于递送至粘膜 的粘膜粘附片剂。

所有上述已授权的专利都使用了卡伯波(carbopol)和淀粉或天然乳蛋 白或生物粘附剂，其在片剂的粘附中发挥作用。