[发明专利]新型β-内酰胺抗生素、其制备方法及用途

说明书

说明

本发明涉及以β-内酰胺衍生物为基础的新型抗微生物剂和它们作为抗 生素的用途。

背景技术

β-内酰胺抗生素，特别是头孢菌素类，属于最常用的抗生素。类似于 结构密切相关的碳头孢烯类和青霉素类，头孢菌素类抑制细菌细胞壁的合 成并且仅仅在细菌的生长期内具有杀菌效力。头孢菌素类的抗菌基团已重 点地得到了加工。临床使用的衍生物通常得自7-氨基头孢烷酸基体，其中， 变化都是对该基体进行的，例如在7位的R1取代、在3位的R2取代，还 有对于头霉素类，在7位具有附加的甲氧基。

大量合成的头孢菌素衍生物证明，头孢菌素类和碳头孢烯类比青霉素 类提供更好的结构修饰和效力优化的可能(U.，Biochemie der Antibiotika[Biochemistry of Antibiotics]，Spektrum Akademischer Verlag， Heidelberg，Berlin，New York，1992)。

在各组β-内酰胺抗生素中，已经证实存在因它们的效力谱和药代动力 学性质而为某些适应症所优选的物质。

过去，没有单种β-内酰胺衍生物可以被视为是普遍适用的。因此，为 了取得适合预期应用的衍生物，多用途分子的设计是必不可少的。

然而，对于这些一开始有效的抗生素也出现耐药性，特别是对葡萄球 菌(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌菌株＝MRSA)。在所有高度工业化国家 中，临床分离菌株中耐药菌株的百分率不断升高，在美国、日本和中国， 目前等于大于70％。对于免疫应答减弱的病人，多重耐药葡萄球菌的医院 感染越来越难以克服。因此，开发具有对抗多重耐药葡萄球菌的效力的抗 生素是非常重要的。

头孢菌素类的羧基的酯化相当于目前的工艺水平，例如：M.Murakami， M.Hajima，F.Takami，M.Yoshioka(Heterocylces，1990，31，2055-264)。酯化 尤其导致能被更好地重吸收的衍生物。这时可以使用酶以便允许在保守条 件下发生反应。脂肪酶催化各种底物的酯化(Ching等人，Angew.Chem.101， 711-724，1989)。

式1的聚六亚甲基双胍盐酸盐

被称为杀微生物剂并且被以Vantocil IR、Polihexanid，Lavasept R或 PHMB-HCl的名称引入实践中用于消毒和抗菌药，并特别地用作伤口抗菌 药，而且还作为辅药用于急性和慢性骨与软组织感染外科护理的伤口处理。 它涉及不同分子量范围的聚合物混合物，它的分离至今只能使用色谱法才 能检测到，但是在制备上不能操作。因此，已知的杀微生物剂效力总是涉 及所述聚合物混合物，但不是最佳化的。至今，医学上仅仅使用由具有不 同数量亚单位的聚合物制成的混合物，而不是盐酸盐。一般的聚合物具有 4-7个单位，分子量为900-1300g/mol。纯聚合物部分的产生至今还没有成 功。为了医学应用而进行聚合物混合物的纯化很困难并且昂贵。

β-内酰胺抗生素和聚六亚甲基双胍的组合至今还不为人知。

总之，因此可以说，β-内酰胺抗生素最重大的缺点是因为要对抗的细 菌的耐药性增强而使它们的效力越来越多地受到限制。在兽医学中，耕作 动物受多重耐药葡萄球菌的感染变得越来越普遍。

由于越来越多的耐药性问题，迫切需要新型的抗生素药物，而已知的 活性成分不能满足这种需要。

本发明的技术问题

因此，本发明的技术问题是公开新型的活性成分。本发明特别地基于 通过结构和效力上改变的且得自获得临床证明的活性成分的抗生素来满足 因为细菌对人和兽医学中的常规抗生素不断产生耐药性而引起的需要的技 术问题。

解决技术问题的技术方案

根据权利要求的特征解决所述技术问题。本发明提供新型的、过去未 知的来自β-内酰胺抗生素组的活性成分。而且，通过形成具有阳离子的β- 内酰胺抗生素的盐(它们本身具有活性成分特征)以及通过这些活性成分 经随后的化学反应进行精制来制备新型的化合物。

在式图4、7和8中说明了本发明的新型活性成分。

本发明的主题还包括制备本发明的β-内酰胺抗生素(包括中间产物) 的方法。为了解决所述技术问题，我们提出两种不同的途径，根据本发明， 它们可以有利地组合。

途径1：