[发明专利]尼非卡兰的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂及应用技术领域，特别涉及一种尼非卡兰的新的医药用途。

背景技术

尼非卡兰(nifekalant)为新开发的第III类抗心律失常药物，其化学名为：6-[2-[N-(2-羟基乙基)-3-(4-硝基苯基)丙氨基]乙胺基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮盐酸盐，分子式为：C₁₉H₂₇N₅O₅HCl；结构式如下：

尼非卡兰是一种单纯钾通道I_kr阻断剂，用于治疗下列心律失常的症状：室性心动过速、室性纤颤；对严重的室性心律失常有很高的抑制效果。

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/min(成人)，比较规则。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定(成人0.12～1.21秒)；冲动经束支及其分支以及浦肯野纤维到达心室肌的传导时间也恒定(<0.10秒)。

室性心律失常指起源于心室的心律紊乱，是常见的心律失常，包括室性早搏(室早)、室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)等。室速，尤其是合并器质性心脏病的室速通常是可导致室颤、猝死等严重后果的心律失常，要及时明确诊断，判断室速的原因、诱因及对预后的影响并及时处理。老年人群中室性心律失常的发生情况，就象器质性心脏病一样随年龄而增加。

室上性心律失常，是在心室以上(包括房性和结性心律失常)引起的传导异常，主要包括心房扑动、心房颤动、房速、房性早博等。心房扑动(atrial flutter，简称房扑)和心房颤动(atrial fibrillation，简称房颤)与房性心动过速(简称房速)构成所谓快速房性心律失常，即起搏点在心房的异位性心动过速。三者在发病机理和病因上密切相关，有时可相互转化。房扑时心房内产生300次/min左右规则的冲动，引起快而协调的心房收缩；房颤时心房发生350～600次/min不规则的冲动，引起不协调的心房乱颤。房室传导系统仅能接受部份心房兴奋的传导。房扑时心室搏动快而规则，在140～160次/min之间，平均150次/min左右；房颤时心室搏动快而不规则，在120～180次/min之间。

心房扑动的治疗主要分为两方面：首先是针对原发病的病因治疗，其次，折返环路的周长长于不应期和激动传导速率的乘积是维持房扑的关键。因此，若要终止房扑，应使用不减慢传导速率但能延长不应期的药物，如伊布利特、胺碘酮等III类抗心律失常药物，具体药物治疗原则与房颤相同。

虽然近年来房颤的射频消融有了飞速发展，但药物治疗仍然是一线治疗，有时甚至是唯一可行的方法。控制房颤心室率通常是治疗中第一个要考虑的问题。其次需要恢复并维持窦律药物，复律适用于那些时间不超过半年、心房不大、无结构性心脏异常、触发因素已经去除的阵发性或持续性房颤。转复药物包括Ia类、Ic类和III类抗心律失常药，这些药物主要作用于心房，延长心房肌的动作电位时程和有效不应期。对于7天以上房颤国内目前能选择的药物主要为胺碘酮和伊布利特。房颤转复后的窦律维持需要综合治疗。而抗心律失常药物方面目前可选用的有胺碘酮、普罗帕酮和盐酸索他洛尔。胺碘酮因其较少心脏副作用而适合那些器质性心脏病人。

延迟整流钾电流IK是动作电位平台期的主要复极流，它由两部分组成：快速激活部分IKr和缓慢激活部分IKs，其中IKr对药物敏感，是大多数钾通道拮抗剂的作用位点，据此可把钾通道拮抗剂氛围两类：单纯阻断IKr的药物如Vofetilide，E-4031，Sematilide等和非选择性作用于IKr的药物如盐酸尼非卡兰(MS-551)等。有证据显示单纯IKr拮抗剂往往表现出更明显的药物延长APD的逆向频度依赖性，因此在大剂量下亦可能使心电不致而导致尖端扭转性室速。而MS-551属非选择性钾通道拮抗剂，能有效控制折返引起的快速室性心律失常，对缺血性心律失常有较好的疗效。另外，MS-551能延长大鼠冠脉结扎-再灌模型的QT间期，并降低再灌后持续性室颤发生率，而单纯的IKr拮抗剂Sematilide及Dofetilide则无此作用。目前尼非卡兰已经在日本上市，适应症为在其他抗心律失常药无效或不能使用情况下的危及生命的心室性心动过速、心室性纤维性颤动，均为室性心律失常(不包括心房颤动、心房扑动等室上性心律失常)。

发明内容