[发明专利]抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，该发明涉及一种能将紫杉烷类药物和司汀类药物稳定释放于实体肿瘤局部的缓释凝胶制剂，主要为缓释凝胶注射剂，该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶。

(二)背景技术

常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定。由于化疗的效果取决于药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度，而常规化疗不能实现以上目标。另外，低剂量的化疗药物还可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，不适当的化疗并能刺激肿瘤的扩散及转移。

化疗药物局部应用，特别是局部缓释能够在一定程度上解决药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度的问题，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。见中国专利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5；美国专利US5651986，RE37410，ZL)。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性，固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除。

除此之外，肿瘤细胞对单一药物治疗很容易产生耐受，多药物联合可以有效控制其生长。

(三)发明内容

本发明基于以上考虑，针对现有技术的不足，研究开发出新的易于操作、疗效确切，环保且适用广泛的抗癌缓释制剂。具体而言，本发明提供一种含紫杉烷类药物和司汀类药物的凝胶缓释注射剂。能将紫杉烷类药物和司汀类药物稳定释放于实体肿瘤局部的缓释注射剂，不仅能延长药物释放时间可维持较高的药物浓度，并能增加药物的敏感性，而且应用方便，治疗效果明显。流动性好的缓释注射剂不仅能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。

紫杉烷类药物和司汀类药物的联合有助于相互增效，且可明显减少肿瘤细胞对但药物耐受性的产生。

本发明还发现，疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物具有独特的温度敏感性，在常温下为水溶液，在33℃-40℃可变为半固态或固态凝胶。当与一定量的紫杉烷类药物和司汀类药物混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5℃-25℃条件下为透明液态，在35℃-37.5℃左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。

本发明还发现，含紫杉烷类药物和司汀类药物的水凝胶可将其中的紫杉烷类药物和司汀类药物缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、紫杉烷类药物的含量。

经过大量实验研究发现，适合于本发明的聚酯可为，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)中的任意一种或多种的共聚物。其中以PLA和PLGA为优选，以PLGA为最优选；上述聚酯的平均分子量可为100-36,000，其中以500-20,000为优选，1000-10,000为最优选。

聚乙二醇的平均分子量可为200-26,000，其中以500-18,000为优选，800-5,000为最优选。

聚酯及聚乙二醇的嵌段构型可为，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-聚乳酸共聚物-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG为优选，以PLGA-PEG-PLGA为最优选。