[发明专利]新型的多臂聚乙二醇及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇，尤其是多臂聚乙二醇、其活性衍生物、其制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型多臂聚乙二醇及其形成的凝胶在制备医疗器械材料中和药物载体中的应用。

背景技术

目前，聚乙二醇衍生物广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的合成高分子材料。

作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几年在美国或欧洲上市的新型医疗器械。它们都应用了一种多臂聚乙二醇。这些产品还没有在中国上市销售。

在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。

目前，市场上的多臂聚乙二醇有三臂、四臂、六臂和八臂等。三臂和四臂聚乙二醇是以甘油和季戊四醇为中心分子引发环氧乙烷聚合而成。由于甘油和季戊四醇是单一分子量的小分子，以其引发生产的三臂和四臂聚乙二醇的分子量分布与直链聚乙二醇类似。反映在质量上就是多分散系数小于1.08。六臂和八臂聚乙二醇基本上是以多聚甘油为中心分子引发环氧乙烷聚合而成。多聚甘油是一种液体混合物，越高聚甘油越难得到纯度高的产品。以多聚甘油为中心分子引发剂而合成的多臂聚乙二醇基本上具有比较宽的分子量分布。反映在质量上就是多分散系数大于1.08。在多聚甘油中，每增加一个甘油，多臂聚乙二醇只增加一臂。例如，八臂聚乙二醇的中心分子就是六聚甘油，需要六个甘油分子聚合在一起。而六聚甘油的纯度是很难高于85％的。很多八臂聚乙二醇的多分散系数远远大于1.08，甚至超过1.10。较宽的分子量分布对八臂聚乙二醇在药物方面的应用起到了限制作用。在医疗器械方面，也给质量控制增添了难题。寻求一种新型的中心分子来替代多聚甘油，一直是医用药用多臂聚乙二醇领域的课题。美国专利号6,858,736描述了一种以山梨糖醇(Sorbitol)为中心分子引发剂的六臂聚乙二醇。面对多于六臂的需求，糖类分子作为中心分子引发剂就有了局限性。

本发明的目的在于克服现有技术中多臂聚乙二醇、尤其是六臂聚乙二醇、特别是八臂聚乙二醇在纯度等的不足，提供一种新型的多臂聚乙二醇及其制备方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物、形成的凝胶及其与药物分子的结合物和应用。

具体而言，本发明提供了一系列以寡聚季戊四醇为中心分子引发剂的多臂聚乙二醇。由于二聚季戊四醇可以生成六臂聚乙二醇；三聚季戊四醇可以生成八臂聚乙二醇；同时二聚、三聚季戊四醇的纯度都可以大于95％；由其作为中心分子引发剂的而生成的多臂聚乙二醇的多分散系数就可以降低，产品质量大大提高。同时，本发明还提供了这种新型的多臂聚乙二醇的制备方法以及其与药物分子的结合物和形成的凝胶材料。本发明还涉及包含所述新型多臂聚乙二醇及其形成的凝胶在制备医疗器械材料中的应用。

发明内容

本发明提供一种新型的多臂聚乙二醇，所述的多臂聚乙二醇具有通式I的结构：

其中，PEG为相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-，m的平均值为3-250的整数；l为≥2的整数。

在优选的实施方案中，l为≥2且≤10的整数，更优选l为≥2且≤5的整数，尤其优选l为≥2且≤4的整数，具体地所述的l为2或3。

在优选的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000。

本发明还提供新型的多臂聚乙二醇活性衍生物，所述的多臂聚乙二醇活性衍生物具有通式II的结构：

其中：

PEG为相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-，m的平均值为3-250的整数；

l为≥2的整数；