[发明专利]二氯聚天冬氨酸铂

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的铂抗癌药物。

背景技术

顺铂、卡铂等铂配合物目前已经应用于卵巢癌、睾丸癌等肿瘤疾患的治疗， 然而这类药物在低剂量下也存在严重的毒副作用，同时还存在溶解性差等不稳定 等缺点，寻找高效、低毒的新一代抗癌药物是医药领域的迫切任务。目前，人们 合成了数以千计的铂配合物并进行了抗肿瘤活性的评价，大约有30个左右的铂 配合物进入临床试验阶段，但是总体水平上没有超过顺铂。最近几年，基于对肿 瘤细胞对铂配合物耐药机理的深入了解，人们不再局限于顺铂、卡铂的经典模式， 大胆设计出不同于原来构效关系的非经典药物，采用先进的给药方式如缓释药 物、靶向药物是研究该类药物的重要方向之一。药物控释系统与传统的给药方式 相比具有包括提高药物功效、降低毒副作用、改善药物性能使用方便等诸多优点。 这些载药系统通常使用人工合成的高分子聚合物作为载体，把药物载入高分子 上，在人体内药物逐渐释放出来，聚合物材料在人体内生物转化后排出体外。药 物控制释放体系不仅可缓释药剂，还可将药物释放到特定的位置，从而防止药物 在非目标组织上聚集，增强其生物利用率是目前药学研究最活跃的领域。

在众多高分子材料中聚天冬氨酸生物相容性好，可自行降解、代谢。1985 年Williams等首次报道聚天冬氨酸对氨基糖甙类抗生素肾毒性具有保护作用， 而不减低其抗菌活性，此后国外陆续从生物化学、病理形态、功能改变等方面研 究支持并肯定了这一论点。聚天冬氨酸是一种新型水溶性高分子，具有无毒和类 蛋白结构特点，在药物缓释、药物载体等多方面得到了广泛的应用。聚天冬氨酸 制备方便，产率高，成本低，可大规模生产。因此，我们选用聚天冬氨酸作为配 体合成聚天冬氨酸铂配合物，试图获得一种具有药物缓释作用且低毒的铂类抗癌 药物。

发明内容

聚天冬氨酸无毒、可生物降解，通过聚合过程的控制其平均分子量可在不同 的范围进行选择。聚天冬氨酸是新型的水溶性高分子，目前可以大量生产，已作 为絮凝剂等不同的领域之中。

聚天冬氨酸一般通过聚琥珀酰亚胺制备。聚琥珀酰亚胺不溶于水和有机溶 剂，可溶于碱性水溶液。在碱性条件下聚琥珀酰亚胺发生水解，水解后聚合物的 环状链节打开成链状链节形成聚天冬氨酸盐，聚琥珀酰亚胺水解过程可以表示 为：

聚琥珀酰亚胺可在室温条件下溶解于碱溶液中，2mol/L的氢氧化钾、氢氧化钠 或氨水都可以达到类似的效果。

聚天冬氨酸盐和氯亚铂酸钾可直接合成二氯聚天冬氨酸铂。加入氯亚铂酸钾 两倍摩尔比的硝酸银，其目的是使氯亚铂酸钾中心原子铂的两个氯离子配体转化 成氯化银沉淀而与聚氨基酸配合。由于硝酸银会将聚天冬氨酸沉淀，影响反应进 行，应先将氯亚铂酸钾与硝酸银加入混合，最后加入聚天冬氨酸钾溶液。综合其 他因素认为反应条件控制在氯亚铂酸钾、聚天冬氨酸盐和硝酸银的投料摩尔比为 1∶2∶2，70℃反应8小时为宜。

用聚天冬氨酸在水溶液中与氯亚铂酸钾反应而得二氯聚天冬氨酸铂：将氯亚 铂酸钾溶于蒸馏水中，然后加入硝酸银水溶液，将二者混匀后再加入聚天冬氨酸 盐溶液，70℃水浴反应8小时后，冷却到室温，过滤后于65℃减压蒸馏剩余少 量溶液，停止蒸馏冷却后加入等体积的无水乙醇出现棕色沉淀，过滤后的固态物 质经自然风干，其中，聚天冬氨酸盐溶液是将聚琥珀酰亚胺溶于碱溶液中形成透 明溶液，再用少量浓硝酸将溶液pH值调至6而得到。

所述聚天冬氨酸盐为聚天冬氨酸钾、聚天冬氨酸钠或聚天冬氨酸铵。

将反应物的薄层色谱图和产物色谱图对比，可以了解是否有新物质生成以及 反应进行的情况，通过物质在薄层上所显的颜色和比移值进行合成初步定性。用 0.5％CMC溶液和硅胶混合均匀铺于载玻片上，风干。以苯∶丙酮∶水为3∶17.5∶ 4的比例为展开剂展开，碘蒸气显色。氯亚铂酸钾的薄层色谱呈现棕褐色斑点， 比移值约为0.6左右。二氯聚天冬氨酸铂斑点为砖红色，比移值约为0.7左右。

将二氯聚天冬氨酸铂用差动热分析仪进行差式扫描量热法(DSC)测定(仪 器条件：Al₂O₃为参比、量程20mW、起始温度20℃、终止温度400℃、升温速 率10℃/min、空气气氛)，与反应物对比以确定新的物质生成，二氯聚天冬氨酸 铂的DSC图谱见附图1。