[发明专利]pH敏感树枝状聚合物药物载体

说明书

技术领域

本发明涉及药用高分子材料和生物医药领域，特别涉及一种pH敏感树枝状聚合物及其作为药物载体的应用，该聚合物可以作为抗肿瘤药物、抗病毒药物、基因治疗药物的纳米载体。

背景技术

树枝状聚合物(Dendrimers)是一种人工合成的高分子，其发明距今只有20多年，但它的研究已渗透到各行业，其应用范围不断扩展，潜在应用价值令人瞩目。树枝状聚合物由重复单元构成，聚酰胺胺(PAMAM)最常见，其特点包括结构高度对称、完美的单分子纳米球、表面极高的官能团密度、大小形状可控、物理化学性质独特，另外它的毒性很小，没有免疫原性。这些性质线性高分子无法比拟。树枝状聚合物的独特结构和性能使其作为一种新型非生物载体，在药物传递、基因治疗和医疗诊断等方面有广阔应用前景。目前研究焦点已从合成各种树枝状聚合物逐渐转移到其特殊功能和应用上。

纳米技术在20世纪后期开始蓬勃兴起。目前世界纳米技术年产值500亿美元，预计2010年纳米技术将成为仅次于芯片制造的世界第二大产业，年产值将超过14400亿美元。纳米材料在医药领域，特别是作为靶向药物载体有着重要应用。

目前已发现200多种癌症。恶性肿瘤病理生理研究表明，绝大部分肿瘤由于快速生长需要，内部血管生长迅速不规则，血管结构有缺陷，内部淋巴系统清除慢，存在肿瘤渗透增强因子。这些因素使大分子和脂质颗粒易滞留在肿瘤内部，称为“增强渗透和滞留效应”(Enhanced Permeability andRetention，EPR)。而小分子药物对于肿瘤，以及大分子和脂质对正常组织，都没有此效应。生物大分子在肿瘤组织中的浓度比在正常组织器官大6倍以上。EPR已经成为开发抗癌药物及其药物载体的“金标准”。目前应用的大部分抗癌药物是小分子，对肿瘤选择性(靶向性)差，而在正常组织内有大量分布，造成严重副作用(如骨髓抑制、脱发、腹泻、强烈恶心等)，患者顺应性很差，甚至停止治疗或无法坚持治疗。因此靶向给药对癌症治疗有非常重要的意义。

纳米粒子(包括脂质体、纳米粒、微乳等)进入血液循环后，易被血液成分(如蛋白、补体)“调理化”，然后被单核巨噬细胞系统(MPS)识别并吞噬，即对MPS有天然靶向性。如果在纳米粒子表面连接亲水性长链，可基本避免调理化，产生血液“长循环”，就有可能靶向非MPS部位。同时由于EPR效应，长循环的纳米粒子进入肿瘤组织机率增加。因此纳米材料较早就被研究作为抗癌药物靶向载体。

目前化疗是恶性肿瘤治疗中除手术、放疗以外最重要的手段，然而许多肿瘤常规化疗效果差，甚至失败。近年来研究表明肿瘤多药耐药性(multidrugresistance，MDR)已成为肿瘤成功化疗的重要障碍之一。因此克服MDR就成为肿瘤成功化疗的当务之急。许多研究已经发现，纳米载药系统可对抗MDR，甚至逆转MDR。

发明内容

本发明一种pH敏感树枝状聚合物药物载体，其结构特征选自下面之一：(1)A-B-C，(3)A-B-C-D，其中A是树枝状聚合物，B是pH敏感聚合物，C是亲水性聚合物，D是靶向分子。

本发明中的pH敏感树枝状聚合物药物载体，粒径范围为5纳米～1000纳米，优选的是10纳米～500纳米，更优选的是20纳米～300纳米。

本发明中的pH敏感树枝状聚合物药物载体，其中树枝状聚合物选自聚酰胺胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚丙烯亚胺(PPI)、聚赖氨酸、聚柠檬酸，优选自聚酰胺胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺，更优选自聚酰胺胺(PAMAM)。

本发明中的pH敏感树枝状聚合物药物载体，其中pH敏感聚合物选自氨基丙烯酸酯聚合物、β氨基酸聚合物、聚组氨酸，优选的是氨基丙烯酸酯聚合物。

本发明中的pH敏感树枝状聚合物药物载体，其中亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，优选自聚乙二醇。聚乙二醇的分子量范围在750～4000，优选范围是1000～2500。

本发明中的pH敏感树枝状聚合物药物载体，其中靶向分子选自各种细胞靶向的分子，优选的是肿瘤细胞靶向分子。靶向分子选自乙酰氨基半乳糖、半乳糖、乳糖、表皮生长因子、低密度脂蛋白、转铁蛋白、叶酸，优选自叶酸、半乳糖。