[发明专利]一种制备阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及化学药剂技术领域，特别涉及一种制备非晶型阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法。

背景技术：

阿托伐他汀钙是一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，它用来治疗高血脂症和高胆固醇症。在现有技术中，公开了四种阿托伐他汀钙的不同晶型。WO97/03958公开了阿托伐他汀钙的晶型III。WO97/03959公开了阿托伐他汀钙的晶型I、II和IV。与结晶型态相比，非晶型的阿托伐他汀钙有众多优点，它具有可变的溶解特性，和在一些情况下的可变的生物可利用性。在某些情况下，某些生物可利用性特征比其它一些更为优选。基于此原因，需要能够制备非晶型阿托伐他汀钙的方法。

WO97/03960公开了一种制备非晶型阿托伐他汀钙的方法。该方法不仅复杂而且是从确定的晶型I制备非晶型阿托伐他汀钙。

WO2001/028999中公开了制备非晶型阿托伐他汀钙的方法。该方法使用低级烷链醇或其混合物作为溶剂重结晶获得非晶型阿托伐他汀钙。该方法的缺点是收率低，过滤后剩下的滤液中含有阿托伐他汀钙，不利于工业生产中对溶剂回收利用的要求，增加了生产成本。

特别是用这种方法制备的非晶型阿托伐他汀钙存在一些固有缺陷，如吸潮，易被氧化，在空气中不稳定。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足而提供一种制备非晶型阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法。

本发明提供了阿托伐他汀钙吸附物或其相关的溶剂化物的制备方法，将阿托伐他汀钙或者其中的一个水合物、溶剂化物、酯、内酯和异构体衍生物，在至少一个有机溶剂中形成溶液，其含水量小于5％，溶液中加入吸附材料，充分搅拌形成混悬液，吸附材料包括：纤维素及其衍生物、多元醇、糖类及其衍生物、麦芽糖类、环糊精、淀粉、聚葡萄糖或者他们的组合物，然后挥干有机溶剂。

其中所述的吸附材料为：微晶纤维素、乳糖和甘露醇。所得的阿托伐他汀钙吸附物包括以无定形的形式均匀分散的药物活性成分，以及一些可以因需要而存在的溶剂化物。药用活性成分的比例范围为1∶0.1～10，尤其是范围1∶1～1∶2。

有机溶剂含水量不超过10％，有机溶剂选自：1-4个碳原子的醇类、醚类和脂肪酮，以及他们的混合物。有机溶剂选自：丙酮、乙醇、甲醇、甲乙酮的任意一种。

本发明有益效果为：发明从形成非晶型的原理出发，发现制备非晶型阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物的方法，可以完全克服原制备方法所得阿托伐他汀钙存在的缺陷。得到的非晶型阿托伐他汀钙吸附物和其相关的溶剂化物在空气中稳定，不易吸潮，可以在常温下长时间保存。

附图说明：

图1是本发明非晶型阿托伐他汀钙吸附物X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式：

以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范围限制在以下实施例。

实施例1

阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0.15克/毫升)，加上0.15克/毫升微晶纤维素(celpherescp-100)形成混悬液。然后，真空25℃下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35℃下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50％，实际吸附量：49.6％。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。

实施例2

阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0.15克/毫升)，加上0.15克/毫升甘露醇形成混悬液。然后，真空25℃下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35℃下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50％，实际吸附量：49.85％。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。

实施例3

阿托伐他汀钙在丙酮内溶解(0.15克/毫升)，加上0.15克/毫升乳糖(无水)形成混悬液。然后，真空25℃下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35℃下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量50％，实际吸附量：51.18％。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。

实施例4

阿托伐他汀钙在乙醇内溶解(0.15克/毫升)，加上0.225克/毫升乳糖(阿托伐他汀钙与吸附物比例：2∶3)形成混悬液。然后，真空25℃下搅拌挥干容器(旋转蒸发器或非对称移动烘干机)。最后，混合物在35℃下短的时间内挥干有机溶剂残留。理论吸附量40％，实际吸附量：40.3％。产物即是非晶型阿托伐他汀钙吸附物。

以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。