[发明专利]用于药物控释的口服剂型

说明书

本申请是申请日为2003年2月12日、申请号为03803737.8(国 际申请号：PCT/GB03/00594)、题目为“用于药物控释的口服剂型” 申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及在不同的人体环境中，提供控释活性药物成分的口服 剂型、制备这种口服剂型的方法以及这种口服剂型在药物中的用途。

背景技术

利用包衣来控制活性药物的释放速率已经受到了很大的关注，为 此，已经开发了多种不同的装置。例如，公开号WO01/05430的国际 专利申请描述了一种可以输送药物的给药装置，该药物表现出pH依 赖性溶解度，特别是在低pH程度(pH低于2)的溶解度大于在接近中 性程度(pH大于5)的溶解度的化合物。这种输送装置的特征是：存在 一种包衣，该包衣在使用环境的液体中是不可渗透的，而且，也是不 能溶解的。

公开号WO95/30422的国际专利申请描述了一系列阿齐霉素的 控释剂型。特别是描述了一系列的剂型，这种药剂利用于pH依赖的 包衣，减少胃肠道上部(例如，胃)暴露于高浓度的阿齐霉素。这种剂 型不是以可以释放药物的孔为重要特征的。

美国专利US6099859描述了一种用于给药抗高血糖药物的控释 片剂，该控释片剂包括一个含有渗透活性药物的片芯和一个半透膜， 其中，半透膜对于水和生物流体是可渗透的，并对于药物是不可渗透 的。这种半透膜含有至少一个用于释放抗高血糖药物的通道。

在美国专利US5004614中论述了另外的装置，这些装置利用包 衣控制活性成分的释放速率。专利描述了拥有外部包衣的片剂片芯， 该包衣对于环境流体基本上是不可渗透的。上述外部包衣可以由不溶 于环境流体或者溶于环境流体的材料制备。在使用可溶性材料的情况 下，包衣具有足够的厚度，以致在经过理想的活性药物的控释延续时 间之前，片芯不会与环境流体接触。穿过这种不可渗透的外部包衣， 形成一个或多个孔，使得为环境流体提供一个通向片芯的通道。因此， 在吞服被包衣包裹的片剂时，胃肠流体能够进入这些孔，并接触或穿 透片芯，从而释放活性成分。结果，活性成分只在孔外、并以可控制 的方式被释放。优选的形状是：在被包衣包裹的片剂的上表面和底面 上有一个圆孔。该圆孔的面积大约是被包衣包裹的片剂表面积的 10-60％。已经发现：药物释放的速率直接与孔的直径以及基质片芯 和活性成分的溶解度有关，允许各种药物释放的模式是零级释放或者 一级释放。

本发明基于下列发现：US5004614的基本上不可渗透的包衣不适 合用于控释全部活性成分，尤其是具药学活性的弱碱或药学上可接受 的盐和溶剂化物。这种活性成分表现出显著的pH依赖性溶解度，例 如，活性成分在大约pH2下更可溶，这与在胃中找到的区域有关， 相反，在小肠的中性条件下，即大约pH7，活性成分的溶解度降低。

我们已经发现：为了对具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐 或溶剂化物进行投药，当活性化合物的释放发生在不止一个pH条件 下，包衣以与pH有关的方式进行腐蚀和溶解将更有利。

发明内容

因此，本发明最大的方面是提供一种含有可蚀性片芯的口服剂 型，该片芯含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的盐或溶剂化 物，片芯具有带有一个或多个通向片芯的孔的包衣，其特征在于：在 预定的pH条件下，包衣是可蚀性的。

本发明进一步地提供一种口服剂型，该剂型包括：

(i)可蚀性片芯，其中含有具药学活性的弱碱或其药学上可接受的 盐或溶剂化物；

(ii)在上述片芯周围的可蚀性包衣，包衣含有一个或几个孔，这 些孔基本上完全延伸并穿过上述包衣，但是没有穿入所述片芯，从而 把使用环境和所述片芯连通起来；

其特征在于：基本上通过所述孔和所述可蚀性包衣在预定的pH 条件下的腐蚀，从可蚀性片芯释放具有药物活性的弱碱或其药学上可 接受的盐或溶剂化物。