[发明专利]雌激素药物药用组合物

说明书

本申请是国际申请日为2001年6月29日(国际申请号为PCT/US01/20993)、进入国家阶段申请号为018150861的题为“雌激素药物药用组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及药用组合物，该组合物利用具有雌激素药物活性的化合物。本发明具体涉及新的口服药用组合物，其包含一种或多种有效活性药物，例如TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬、阿佐昔芬或CP336156，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

背景技术

EP 0 802 183 A1和美国专利第5,780,497号介绍了下式取代吲哚化合物：

  或  

以及它们作为雌激素药的用途，包括治疗骨丢失、心血管疾病、与内皮组织或内皮样组织增生或异常生长相关或因其引起的疾病以及雌激素缺乏性疾病或综合症。

1997年10月22日公布的EP 0 802 184 A1介绍了下式取代吲哚化合物的类似用途。

 或 

具有以下通式结构的类似吲哚化合物：

描述于美国专利第5,880,137号(Miller等)。

美国专利第5,811,120号(Gibson，L.L.等)，标题为“可口服给药的固体雷洛昔芬盐酸盐药用制剂”(Eli Lilly and Company)介绍了雷洛昔芬盐酸盐片剂组合物及加工，该片剂包含表面活性剂山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及水溶性稀释剂多元醇或糖。雷洛昔芬的水溶性低。Gibson等的专利组合物要求包含PVP以及水溶性稀释剂以实现雷洛昔芬足够溶解度。

美国专利第5,747,510号(Draper)公开了包含剂量范围从约55到约150mg的雷洛昔芬的药用制剂。美国专利第5,747,510号(Gibson等)提供的雷洛昔芬制剂利用了表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮以及水溶性稀释剂，特别提供表面活性为山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的雷洛昔芬制剂。

美国专利第5,510,358号(Palkowitz)和美国专利第5,919,800号(Palkowitz)公开了阿佐昔芬、其类似物以及盐形式的合成及用途，联用或不联用雌激素用于治疗骨质疏松症、绝经后综合症、心血管相关性病症以及雌激素依赖性癌症。

美国专利5,332,727和美国专利5,480,652介绍了在固体药用组合物中应用抗氧化剂(例如抗坏血酸)稳定药物。NADH和NADPH制剂情况下，加入制剂的稳定剂除抗坏血酸外还包括NaHCO₃和PVP，并不是因为抗氧化剂作用本身而加入制剂。在布洛芬情况下，为实现其保护作用，抗氧化剂必须先与活性药物紧密接触，然后将其加入制剂。仅在这些泡腾制剂存在碱性碳酸盐时需要这样。

WO 96/21656(Cameron等)公开了新的化合物(包括CP336156)以及用于治疗或防止肥胖、乳癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病和前列腺疾病的用途。

Sawicka，J.“赋形剂和工艺流程对胆钙化醇稳定性及其从片剂释放的影响”，Pharmazie，46(1991)，H.7，pp.519-521介绍了用不同固态抗氧化剂稳定胆钙化醇。但是其介绍的最好抗氧化体系在储藏1年后仅获得87.6％的原包含物，活性物质的溶解性也相当低。因此，有必要改善不稳定固体药物的稳定性。

考虑到先有技术，仍需要改善溶解性差的药物的溶解度、稳定性以及吸收性。

发明内容

本发明提供口服制剂，它使溶解性差的药物(包括雌激素药物)稳定性最优化，溶解性增强。各种制剂已经用于使溶解性差的药物快速溶解，例如增溶剂型(例如软胶囊剂)或高能剂型(例如固体分散剂)。这些技术使用专门的设备和/或方法。本发明提供药用有效组合物，通过使用常规组分和方法它使溶解性差的药物从药用固体制剂快速溶解。

本发明包含的新药用载体或赋形剂体系，其可用于溶解性差的药物的固体口服剂型制剂，溶解性差的药物包括雌激素药物，包括但不限于本领域已知的TSE-424、ERA-923、雷洛昔芬、他莫昔芬、屈洛昔芬和阿佐昔芬以及它们的类似物和药学上可接受的盐。这些载体和赋形剂体系包括：

a)填充剂及崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％至约80％，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包含一种或多种药学上可接受的崩解剂；