[发明专利]含有铁结合剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其具有铁结合剂以及药物活性物质。本发明进一步涉及相关的核酸。

背景技术

化学疗法治疗肿瘤或其它病理的关键问题是所使用药物活性物质(例如细胞抑制剂(Cytostatika))会表现强烈的副作用。这个问题是如此突出，以致于具体肿瘤病患经常不是死于疾病，而是死于该化疗的严重副作用。解决该问题的方式在于将药物活性物质局部积聚到作用处(Wirkort)如肿瘤。如此则可能使局部获得更高的剂量同时产生更小的副作用。此处使用的策略是磁性药物靶向(magnetic drugtargeting)：此处药物活性物质与氧化铁纳米颗粒结合，后者作为核磁共振成像时成像用的造影剂而被熟悉。例如Alexiou等人已使化疗药米托蒽醌(Mitoxantron)吸附在镀膜的超顺磁氧化铁纳米颗粒上并将这种组合物作为药剂注射入悬浮液中(“Loco regional Cancer Treatment with magnetic drug Targeting”，2000，CancerResearch，60，6641-6648”)。这种注入的组合物通过外部磁场向作用处如肿瘤“聚集”。在作用处米托蒽醌从该镀膜的氧化铁纳米颗粒解吸并可局部作用在肿瘤上。

将药剂结合在该无机氧化铁纳米颗粒上很重要且是该药物组合物的合成中的一个关键步骤。迄今为止将该药物活性物质结合在该氧化铁纳米颗粒是通过该纳米颗粒的覆盖层实现的。这种覆盖层使用生物高聚物(PEG，多糖，例如淀粉等)。因为该活性物质只是以弱缔合的形式与该纳米颗粒结合且表现为一种不稳定(wenig definiert)的三维结构，所以该结合稳定度很小。另一方面若该活性物质与该氧化铁纳米颗粒以共价连接，则这种结合太牢固，该活性物质的释放得不到保障。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种药物组合物，其实现药物活性物质与磁性颗粒的稳定结合，但是同时实现或保证该活性物质在作用处(Wirkort)的可靠释放。

该目的可以通过如权利要求1中所述的药物组合物来实现，进一步的益处描述于从属权利要求中。本发明同样涉及根据权利要求14中所述的核酸分子。

本发明不是基于该活性物质以非特异缔合和/或通过吸收结合于含铁的磁性颗粒上，而是基于该活性物质通过肽接头(Peptidlinker)与铁结合剂如铁结合蛋白质结合，此处该铁结合剂再结合于含铁的磁性颗粒上。该肽接头具有蛋白酶识别序列，也就是说该肽接头可通过蛋白酶在蛋白酶识别序列处被裂解，通过这种方式该药物活性物质可在局部被释放。本发明利用下述情况实现，即细胞在其表面具有蛋白酶，此酶能裂解特定的识别序列。这极为有利，因为许多肿瘤细胞过度表达(überexprimieren)特定的蛋白酶例如基质金属蛋白酶(MMP)。因此例如可选择被如肿瘤过度表达的特定的蛋白酶的蛋白酶识别序列所识别和切割。

本发明所述的药物组合物可通过这种方式为各种应用分别定制。通过这样可额外实现在作用处的特别加强的释放。

术语肽接头可理解为短氨基酸序列，通过它该活性结合于该铁结合剂。该肽接头的这种氨基酸序列可长为例如10～20个氨基酸，其中已知为对专门技术人员很熟悉的适合作肽接头的常见氨基酸序列，例如聚甘氨酸序列及其它。该肽接头的氨基酸序列进一步具有根据本发明的蛋白酶识别序列。蛋白酶，也就是说可裂解蛋白质的酶，通常可识别特定的序列基序。用于各蛋白酶的序列基序对专门技术人员而言是已知的，或可以简单通过文献调查研究或数据库查询确定。