[发明专利]含有左旋雷贝拉唑的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有左旋雷贝拉唑的药物组合物及其在治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性的胃食管返流症(GERD)、幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡或侵蚀性/溃疡性胃—食管返流症的维持期治疗中的应用。

背景技术

雷贝拉唑钠(Rabeprazole Sodium，E3810，LY307640)是雷贝拉唑的药用钠盐属于苯并咪唑类质子泵抑制剂，通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌，阻断了胃酸分泌的最终步骤。其肠溶片是日本卫材公司开发的新品种，商品名为于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国和瑞典上市。临床上主要用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流对食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度上市，规格为20mg，以雷贝拉唑钠计，生产公司为印度Cipla制药有限公司，商品名:Rabicip-I.V.。

左旋雷贝拉唑为雷贝拉唑的左旋体化学名为:S-(-)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑，中国专利(200710146360.2)公开了制备S-(-)雷贝拉唑的方法，但未公开将其制成可供临床使用的制剂。国内尚无左旋雷贝拉唑制剂的相关报导。

发明内容

临床研究表明雷贝拉唑具有很好的通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的作用，但也存在不小的不良反应。本发明人通过对雷贝拉唑的左旋体进行药代动力学、药效学等试验研究，意外地发现左旋雷贝拉唑药代动力学特征优于右旋雷贝拉唑和消旋雷贝拉唑，且左旋雷贝拉唑胃内pH维持在4以上的时间延长，使整个24小时胃内平均pH值升高，抑酸能力明显提高.左旋雷贝拉唑具有代谢优势，从而较消旋雷贝拉唑拥有更高的生物利用度，故将左旋雷贝拉唑用于制备通过抑制胃粘膜壁细胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌的药物更具有实用性。

药代动力学研究显示，口服给药后体内S-(-)-雷贝拉唑浓度始终大于R-(+)-雷贝拉唑浓度，S型和R型对映体浓度的比值大于1，而且随着时间增加S/R雷贝拉唑浓度比值呈上升趋势。说明R在体内优先被消除，口服S-(-)-雷贝拉唑1小时后的血浆中有61％活性药物，而消旋雷贝拉唑血浆中只有29％的活性成份。

体内药效学研究表明，在体内试验中，一般将胃液pH值定为4是一个理想的指标。胃液24h内pH值在4以上的时间越长，越有利于食管炎的愈合和症状的缓解。故衡量抑酸能力的方法是服药后监测24h内胃液pH>4的时间百分比。口服左旋雷贝拉唑和雷贝拉唑后d1pH>4维持12h以上的百分比分别为52％和33％，到d5时则分别显著增加至84％和73％；同样结果见于pH>4维持16h以上的百分比，d1分别为17％和11％，到d5则分别增加至59％和41％。研究表明，左旋雷贝拉唑控制胃酸的能力远强于消旋雷贝拉唑，左旋雷贝拉唑能将胃液pH维持在4以上的时间延长，使整个24h胃液平均pH值升高，抑酸能力明显提高。

本发明的发明人通过试验证明了左旋雷贝拉唑药代动力学特征优于右旋雷贝拉唑和消旋雷贝拉唑，且左旋雷贝拉唑胃内pH维持在4以上的时间延长，使整个24小时胃内平均pH值升高，抑酸能力明显提高，故将左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物制为适合临床使用的质子泵抑制剂药物制剂更具有实用性。应此，单独含有左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的药物组合物及其制备方法在临床实践中具有重要的意义。

本发明将提供左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的药物组合物及其制备方法。

试验发现左旋雷贝拉唑在水中溶解度较小，左旋雷贝拉唑钠水中溶解度较大，但他们的稳定性较差，在酸中极不稳定，本发明人经过多次试验发现溶液的pH值以及溶煤温度对他们的稳定性有很大影响，为保证制剂的稳定性及临床使用的安全性，本发明人制备了两种可供临床使用的制剂，口服制剂为肠溶制剂，静脉给药制剂为冻干制剂。

本发明涉及左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物的冻干制剂，其中含有左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物、左旋雷贝拉唑或其药用盐或其水合物可接受的辅料，其中所述辅料可包括冻干赋形剂、稳定剂、pH值调节剂等。赋形剂可选用甘露醇、乳糖、水解明胶、葡萄糖、右旋糖酐、氯化钠、磷酸钠，其中一种或二种以上组合。稳定剂可选赖氨酸、精氨酸、组氨酸、葡甲胺、依地酸二钠其中一种或二种以上组合。pH值调节剂可选盐酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。