[发明专利]乙二胺类金属蛋白酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有乙二胺骨架的选择性抑制金属蛋白酶作用的类肽化合物的制备方 法、活性试验和含该类肽化合物的组合物，以及这些组合物的用途。

背景技术

1、基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs是一类依赖钙离子和锌离子的内肽酶，对细胞外基质降解、组织重建以及细胞间多 种可溶性因子的调控起重要作用。MMPs的活性由基因表达水平和酶原激活/抑制因子的分泌 水平严格控制，在很多病理过程，如关节炎、组织溃烂、恶性肿瘤的生长和转移中，MMPs也 起到了重要作用。

目前在哺乳动物中发现了MMPs家族的28个成员(Szabo，K.A.et al.Clinical and Applied Immunology Reviews.2004，4，295)，根据其结构、特异性底物和不同的细胞位 置，分为不同的亚型，包括种胶原酶(MMP-1，-8，-13，-18)，2种明胶酶(MMP-2，-9)，3 种基质降解酶(MMP-3，-10，-11)，6种膜型-基质金属蛋白酶(MMP-14，-15，-16，-17，-24， -25)，以及其他未归类的如基质溶解素(MMP-7和-26)和巨噬细胞金属弹性蛋白(MMP-12)等。 其中明胶酶(MMP-2和-9)已被证明于侵袭性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相 关，他们参与了肿瘤细胞对基底膜、基质的侵袭，对血管壁的穿透，以及肿瘤细胞的转移。 近年来研究表明，MMPs还与原发瘤和继发瘤的生长、以及血管生成有关，甚至对肿瘤增值过 程亦起促进作用。因此，瞄准以这些酶为作用靶点的治疗策略也迅速发展起来，MMPs抑制剂 已成为癌症治疗药物研究中的热点。

可用MMPs抑制剂治疗的例子包括：类风湿性关节炎(Mullins，D.E.；et al.Biochim. Biophys.Acta.1983，695，117)；骨关节炎(Henderson，D.；et al.Drugs of the Future， 1990，15，495)；癌症；肿瘤细胞转移(Deryugina，E.I.；etal.Cancer Metastasis Rev. 2006，25，9)；多发性硬化症(Rosenberg，G.A.et al.Ann Neurol.2001，50，431)；以 及各种组织溃疡或组织溃疡性病症。如发生在角膜的溃疡可能是因碱灼伤所致，或因感染铜 绿假单孢菌、Acanthamoeba、单纯性疱疹和牛痘病毒所致。

以金属蛋白酶活性过度为特征的病症的其他例子包括牙周病、大疱性表皮松懈症、发热、 炎症和巩膜炎(Cf.Decicco，et al WO95/29892)。

2、氨肽酶N

氨肽酶N(APN，CD13)是一族II型膜结合糖蛋白，分子量约为150Kd，属于锌离子依赖 性金属蛋白酶和氨肽酶Ml家族的Gluzincins亚族，以同源二聚体的形式存在于细胞膜，参 与底物N端氨基酸的降解。APN广泛表达于肾脏和肠刷状缘细胞、骨髓始祖细胞膜、单核细 胞膜，中枢神经系统突触细胞膜、成纤维细胞、内皮细胞膜、胎盘细胞膜表面，参与机体的 生理调节。研究证明，APN在肿瘤发生、免疫功能调节以及病毒感染中发挥重要的作用。