[发明专利]一类新型亲骨性99mTc配合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种亲骨性配合物，特别涉及一种^99mTc标记的NO-供体双膦酸配合物及其制备方法和在人或动物器官或组织的显像剂中的应用，特别是在骨显像剂和肿瘤显像剂中的应用，其属于放射性药物及核医学领域。 

技术背景

骨是一种特殊的结缔组织，骨质是其中的主要成分，它又由骨细胞、胶质纤维和骨基质组成。骨基质中无机盐的含量很高，占成人骨干重的65％～70％，其主要成分是羟基磷灰石。 

双膦酸是一类对骨具有明显亲和性的化合物，研究表明，双膦酸的羟基和两个磷酸基与骨骼中的钙离子形成三齿的稳定配合物，从而使双膦酸快速高效地定向于骨的表面，其在骨中的摄取率可高达50％～60％。正是由于这种明确的靶向性，双膦酸不仅单独用于治疗骨病，还可与药物分子、放射性核素相连而成为骨靶向药物的载体。 

双膦酸能够抑制羟基磷灰石结晶及其总体物质的形成、生长和溶解，具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用，临床上用作抗骨吸收抑制剂，能有效治疗骨质疏松，降低骨质疏松性骨折的发生率。60年代末期，出现了第一代双膦酸盐类药物，如依替膦酸二钠(Etidronte)，氯屈膦酸二钠(Clodronate)等，它们抑制骨重吸收作用较弱。第二代双膦酸盐类药物，如帕米膦酸钠(Pamidronate)，它抑制骨吸收的能力较依替膦酸钠高，但是它对胃肠道的副作用较大。近年来上市的第三代双膦酸，如阿伦膦酸(Alendronate，ABP)，其抑制骨吸收的作用较帕米膦酸钠高100倍左右。 

另外，^99mTc标记的双膦酸被用于骨疾患的诊断和治疗。由于^99mTc的γ射线能量适中，半衰期较短(半衰期为6.02h)，加之价格便宜，因此^99mTc标记的磷酸盐类和双膦酸盐类被运用于骨显像，其中以^99mTc-MDP使用最广泛，但是^99mTc-MDP的特异性较低，非靶组织清除慢，且显像时间长，药物注射与显像时间间隔长，一般达到2～3h。理想的骨的显像剂应具有亲骨性强、血液清除快、肝肾等非靶组织吸收低、特异性好等的特点，直到目前还没有非常理想的骨显像剂，因此寻找新型骨显像剂是非常有意义的工作。 

一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，参与体内众多的生理和病理过程。近年来发现，NO是骨代谢的重要调节因子，不但影响破骨细胞的功能，而且还影响成骨细胞的分化和增殖，适当浓度的NO是维持成骨细胞和破骨细胞活性所必需的，而相对高浓度的NO则主要表现为抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡。因此，向骨组织引入一定量的外源性NO，可以选择性地抑制破骨细胞的骨吸收，达到治疗骨质疏松的目的。但是，由于NO生理作用的复杂性，发展靶向NO供体前药非常重要。这类靶向前药，既可以在特定的部位释放NO，以获得期望的生理效应，也不会干扰机体其他的NO敏感部位。鉴于NO对骨代谢调节作用，以及双膦酸治疗骨质疏松作用和骨靶向作用，Lazzarato设计合成了一些NO供体双膦酸药物(NO-BPs)。由于双膦酸的骨靶向作用，NO-BPs可以实现定向释放NO，不仅降低NO对其他组织和器官的副作用增强，而且还提高了双膦酸的抗骨质疏松疗效(Loretta Lazzarato等，Synthesis of NO-Donor Bisphosphonates and Their in-Vitro Action on BoneResorption.J.Med.Chem.2005，48，1322-1329)。由于NO-BPs可以从促进骨形成、抑制骨吸收两个方面降低骨丢失，因此较之传统抗骨质疏松药物具有明显的优势。NO-Bps也可以降低现有的双膦酸盐的胃肠道的副作用，适量的NO能够保护肝细胞，防止肝细胞凋亡，修复肝损伤等作用。 

基于以上研究成果，同时考虑到双膦酸的亲骨性能、抗骨质疏松疗效以及较强的胃肠道反应等副作用，我们设计和研究了以双膦酸为骨靶向载体的NO供体药物(NO-BPs)，并且制备了NO-BPs的^99mTc配合物，并进行了生物分布实验，初步的实验结果表明：^99mTc标记的NO-BPs的配合物，如 ^99mTc-NMBBDP，具有很好的骨摄取和骨滞留，骨与非靶器官的比值高、特异性好，有望成为一种新型的骨显像剂。目前，^99mTc标记的NMBBDP配合物，在国内外均未见任何报道。 

发明内容