[发明专利]用于口服或局部给药的药物组合物

说明书

本申请是申请号为00813185.6的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及药物制剂，其中包括低水溶性活性组分，例如治疗活性的 环孢菌素、紫杉烷二萜类(taxoides)和紫杉烷。

环孢菌素为聚-N-甲基化单环十一肽，它是某些放线(fibrous)真菌、 尤其是普通Tolypocladium和柱孢的次生代谢物产物。采用部分合成或 特殊发酵方法可制得某些具有治疗应用价值的环孢菌素。

环孢菌素(环孢菌素A)是第一个对淋巴细胞、尤其是T淋巴细胞具有 选择性免疫抑制作用的天然物质。在很大程度上，它对免疫系统其他细 胞的功能也有影响。

在器官移植或骨髓移植时，可全身给予环孢菌素进行治疗。环孢菌 素可用于治疗多种具有炎性病因的自身免疫疾病并可用作抗寄生虫剂。

某些没有免疫抑制活性的环孢菌素对HIV-1病毒的复制有抑制作用， 这可用于治疗和预防AIDS或与AIDS相关的综合征。环孢菌素类还包括 可影响癌细胞对细胞抑制剂交叉抗药性的化学调节剂。

环孢菌素的生物利用度受其自身的特定性质影响，一方面还受组合 物和特定剂型的性能影响。环孢菌素的高度亲脂性对含环孢菌素治疗性 组合物的制备有重要影响。

典型地，这些活性物质的水溶解度不超过25μg/ml，该值比机体所 需的正常吸收水平约低100倍。环孢菌素在正-辛醇/水系统中的分配系 数P证实其具有显著的亲脂性。有报道环孢菌素的log P＝2.08-2.99。

为了使环孢菌素制剂达到可接受的生物利用度，可采用粒子形态的 分散体系统，其特征在于包括亲水相、疏水相和表面活性组分。所得分 散体为典型的乳剂或光学透明的微乳。市售的口服用组合物如 GB-A2015339、GB-A-2222770、GB-A-2270842和GB-A-2278780中描述的 商品Sandimunn、Sandimunn-Neoral、Consupren、Implanta和 Imusporin。

也可对在先的系统加以改进，例如除掉亲水基并用脂肪酸的多元醇 偏酯取代，其中多元醇如丙二醇、甘油或山梨醇，可参见GB-A-2228198 中的描述。

DE-A-4322826公开了一种用于低水溶性药物的载体系统，所述组合 物含有脂肪酸聚甘油酯作为HLB值高于10的非离子表面活性剂的辅助表 面活性剂，其中以三酰甘油为亲脂性组分。

GB-A-2248615公开了含有环孢菌素的典型的O/W型微乳预浓缩物， 所述制剂中的载体包括丙二醇、一-，二-和三-甘油酸酯混合物和亲水性 表面活性剂。

按照生物药剂学分类，环孢菌素菌素属于第IV类，即其水溶性和生 物利用度均较低(G L Amidon，药物的生物药剂学分类和国际药物条例， Capsgel Library，Bornem 1996年，15-30页)。

紫杉烷二萜类化合物是从紫杉的某些株中分离出来的一类天然物 质。紫杉烷二萜类化合物可影响细胞有丝分裂而具有抗肿瘤效力。它们 是二萜类物质，为具有4元环氧丙烷(oxitanic)环的紫杉烷环，其C₁₃上 具有酯侧链。天然的紫杉醇及其半合成衍生物多西紫杉醇(docetaxel)可 用于肿瘤的治疗。紫杉烷的水溶性比环孢菌素低。制备后紫杉醇的水溶 解度约为5μg/ml，然而标准制备的紫杉醇水合物，其平衡浓度的数量级 较低(0.3-0.6μg/ml)。

含聚甘油酰基酯的组合物在专利文献已属已知，例如WO98/05309。 该国际申请公开的药物组合物包括活性组分环孢菌素和载体，所述载体 由一种或多种脂肪酸的二-至十-甘油偏酯、偏五甘油-至十五-甘油酰基 酯构成。使用上述组合物，本领域技术人员可制备乳剂型分散体组合物， 稀释后的平均粒径约为1-2μm。其粒子呈图1所示的球形。然而，如何 达到较高的生物利用度依然是一个问题。

同样地，WO97/26003也公开了聚甘油酰基酯的应用。除了上述聚甘 油酯，所述载体还包括甘油一酰基酯和任选的anhydrohexosdimethyl衍 生物和/或聚乙烯甘油。该制剂中还含有其他物质以提高载体的稳定性和 尤其是适于局部应用的脂氨基酸。这些组合物提供了含有球形粒子的微 分散系统。