[发明专利]tau蛋白

说明书

本申请是分案申请，母案的申请号为02805313.3(国际申请号 PCT/EP02/00897)，申请日为2002年01月29日，发明名称为“tau 蛋白”。

本发明涉及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它tauo 病(tauopathies)。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的慢性神经变性疾病，其在临床上的 特征在于进行性和不可逆的认知和行为功能丧失。这种疾病可能持续 10年以上，从轻度症状开始到极其严重的表现。AD危害了约10％的 65岁以上人群和20％的80岁以上人群。随着西方社会的不断增长， 患病人数正在上升：仅在美国就已经有500万患者，且截至到2000 年年底，世界上大约有1800万人患痴呆。在他们中，认为有大约三 分之二的病例、即1200万人将成为阿尔茨海默病。它是心脏病、癌 症和中风之后的西方世界中的第四大杀手。患痴呆的人的数量正在快 速增加。到2025年，在发达国家患痴呆的人的数量将会为1980年的 2倍。护理这些患者的社会成本是巨大的。例如，据估计美国社会用 于诊断和控制AD、主要是用于监护的成本目前每年在800亿美元。 目前，既没有AD症状发生前的诊断试验、也不能治愈AD。因此，在 临床上是在症状发生而基本上排除其它形式的痴呆后才能诊断该病。 巴伐利亚精神病学家Alois Alzheimer在93年前的1907年观察到的 AD大脑中的传统指征老年(神经炎)斑和神经原纤维缠结(NFT)的累积 仍然保留为AD的神经病理学特征。

胞内神经原纤维结构(神经原纤维缠结、营养不良性轴突和神经 纤维网丝)的常见共同特征在于成对螺旋纤丝(PHFs)。PHFs的主要蛋 白亚单位是异常高磷酸化形式的微管结合蛋白tau(Grundke-Iqbal等， 1986；Wischik等，1988 a，b)。带有神经原纤维改变的神经元变 性，且这种变性的程度直接与受侵害个体的痴呆程度有关(Blessed 等，1968)。

正常tau是主要分布至轴突的微管结合蛋白。tau蛋白参与调节 神经元且可能是神经胶质细胞体中的微管(MT)装配、空间结构和特性 (Drewes等，1998；Drubin和Kirschner，1986；LoPresti等， 1995)。tau蛋白由位于第17染色体上的单一基因编码，且在来自成 人大脑的组织提取物中以多同种型(isoform)被检测到(Goedert等， 1989；Himmler A.，1989；Kosik等，1989)。tau蛋白的异质性部 分是由于可选剪接所导致的，从而在成人大脑中产生6个同种型。这 些不同的同种型的区别在于在氨基末端区上存在或不存在29-或58- 氨基酸插入片段，以及在称作微管结合结构域的tau羧基末端区上添 加或缺失了衔接重复(可以重复3或4次)。该区由不完全重复的31 或32个氨基酸残基组成。在人体中，最小的tau同种型在MT结合结 构域上含有带有三个衔接重复的352个氨基酸残基且不含氨基末端插 入片段，而最长同种型含有441个残基，带4个重复片段和两氨基末 端插入片段。为简便起见，在本专利申请中所有的编号均指的是含有 Goedert等(1989)的全部插入片段(441个氨基酸长)的最长人tau蛋 白同种型htau40。