[发明专利]一种尼普洛尔的光学异构体及其制备方法、医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种尼普洛尔的光学异构体及其制备方法、医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

眼球内容物对眼球壁所施加的压力称为眼内压(简称眼压)。维持正常视功能的眼压称正常眼压。在正常情况下，房水生成率，房水排出率及眼内容物的体积处于动态平衡，这是保持正常眼压的重要因素。如果这三者的动态平衡失调，将出现病理性眼压。我国人正常眼压值绝大多数是在1.33～2.79kpa(10～20mmHg)之间，超过3.19kpa(24mmHg)者为病理现象，介于2.79-3.192kpa(21-24mmHg)为可疑病理眼压。眼压高于统计学正常上限，但无可检测出的视盘和视野损害，房角开放，临床上称为高眼压症或可疑似青光眼。在40岁以上的人群中，约有7％的个体眼压超过21mmHg，大多数高眼压症经长期随访观察，并不出现视盘和视野损害，仅有大约10％的个体可能发展为青光眼。青光眼是指眼内压间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，视野可以全部丧失而至失明。青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一，总人群发病率为1％，45岁以后为2％

高眼压症或青光眼治疗首选药物，包括睫状肌麻痹剂点眼(和/或结膜下注射瞳孔散大剂)局部点β-受体阻滞剂、aproclonnidine(氨可乐定)、口服碳酸酐酶抑制剂。必要时可口服甘油和静脉输入甘露醇。β-受体阻滞剂，其降眼压效果甚至优于前列腺素类药物，可与缩瞳剂、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂及前列腺素类药物联合应用，疗效更好，降眼压作用更大，尤其与肾上腺素能激动剂联合应用能获得更佳疗效。

尼普洛尔是一种非选择性β受体和选择性α1受体拮抗剂，它具有明显的降低眼内压作用，而没有显著的内源性拟交感活性，并不直接抑制心肌，也无局麻作用。通过减少房水产生、增加葡萄膜巩膜排出而降低眼压。：(1)非选择性β受体拮抗剂。(2)选择性α1受体拮抗剂，使眼部辐射肌收缩，瞳孔扩张，使房水流动通畅。(3)NO的供体。NO具有保护视神经的作用，本品为NO的供体，可在眼内释放NO，可促进视网膜神经节细胞轴突的生长，防止视神经的损害。与其他眼科用的洛尔类药物不同，本品不但有非选择性β受体拮抗作用，还具有选择性α1受体拮抗作用的双重机制，可使房水的生成减少，流动通畅，不蓄积在眼中而降低眼压，此外近年来研究显示本品作为NO供体，通过拮抗N-甲基-d天门冬氨酸而发挥其神经保护功能.。本品在眼内可使血管扩张，通过增加视网膜的血流而保护视网膜。尼普洛尔是一个含有两个手性碳原子的手性药物，目前研究的尼普洛尔为其消旋体。

近20年以来随着药学研究工作的深入，已表明药物对映体的立体选择性的不同，使其与各受体的亲和力不同而导致药理作用的极大差异。如熟知的DL-(+-)合霉素的疗效仅为D(-)氯霉素的一半；普萘洛尔L-异构体的药物活性比D-异构体大100倍。利用“手性”技术，人们可以有效地将药物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。因此，手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方之一。

发明内容

尼普洛尔化学名为3，4-二氢-8-[2-羟基-3-(异丙基氨基)丙氧基]-3-硝基氧基-2H-1-苯并吡喃，结构式如下：

3位、2′为2个手性碳原子，也就是说尼普洛尔具有4个光学异构体，分别是(2′S，3R)、(2′S，3S)、(2′R，3R)、(2′R，3R)。药理研究表明，(2′S，3R)光学异构体在治疗高眼压症、青光眼相关疾病方面比其它三个异构体作用显著。

(2′S，3R)-尼普洛尔可以是药学上可接受的药用盐或溶剂化物、水合物。

本发明还提供了尼普洛尔(2′S，3R)光学异构体的制备方法：以(3R)-3，4-二氢-8-羟基-3-硝基氧基-2H-1-苯并吡喃或其在8位羟基的衍生物为起始原料，先与R-缩水甘油或其衍生物缩合，最后用异丙基胺处理。反应可以用以下反应式表示：

其中，X为卤素，Y为OH；或X为OH，Y为卤素或OZ，Z可以是H或取代的苯磺酰基、甲磺酰基等活性酯形式。

本发明提供的尼普洛尔(2′S，3R)光学异构体能降低眼内压，可用于治疗高眼压症、青光眼。

具体实施方式

实施例1