[发明专利]一类葛根素衍生物的合成方法

权利要求书

1、一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。

2、根据权利要求1所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为所用的仲胺为：盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N-甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。

3、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为盐酸二甲胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二亚胺，亚甲基-二亚胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-二甲胺-葛根素。

4、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为二乙胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二乙胺，亚甲基-二乙胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素。

5、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为吗啉先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-吗啉，亚甲基-吗啉再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-吗啉-葛根素。

6、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为N-甲基哌嗪先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-N-甲基哌嗪，亚甲基-N-甲基哌嗪再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素。

7、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为六氢吡啶先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-六氢吡啶，亚甲基-六氢吡啶再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素。

8、根据权利要求2所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为四氢吡咯先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-四氢吡咯，亚甲基-四氢吡咯再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素。

9、根据权利要求3所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：

(1)二甲胺水溶液的配制

精密称取30g盐酸二甲胺，然后加入一定量的蒸馏水配制成50-70％的水溶液；

(2)双-(二甲胺)甲烷的合成

在冰浴冷却下，加入5-25ml 37％-40％的甲醛水溶液于100mL的三口圆底烧瓶中，在搅拌的情况下，用滴液漏斗滴加0.25-0.45mol二甲胺水溶液，维持反应温度低于50℃，滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃的馏分；

(3)3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成

精确称取0.1-0.25g葛根素精品于100mL三口圆底烧瓶中，加入5-16ml无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g双-(二甲胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，至反应完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH₃Cl-CH₃OH为2-4∶1硅胶柱分离，得到固体结晶。

10、根据权利要求4所述的一类葛根素衍生物的合成方法，其特征为合成步骤如下：

(1)双-(二乙胺)甲烷的合成

在三口圆底烧瓶中，加入36％-40％的甲醛水溶液50-85mL，在冰浴冷却的情况下滴加80-140g二乙胺，维持反应温度在15℃-35℃，滴加完毕，室温反应2-6小时，溶液出现分层现象，上层为有机层，下层为水层.将溶液移至分液漏斗，分出上层有机层，用无水硫酸干燥，放置，过滤，然后进行常压蒸馏，收集158℃-160℃的馏分；

(2)3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的合成

精确称取0.5-1.4g葛根素精品加入100mL装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中，加入5-15mL无水吡啶使之溶解，然后加入0.1-0.25g双-(二乙胺)甲烷，加热回流，薄层层析法跟踪反应，反应约需4-8小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经CH₃Cl-CH₃OH-H₂O为75-95∶40∶1硅胶柱分离，得到深红色的固体结晶。