[发明专利]氨基－甲基取代的四环素类化合物

说明书

本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2003年3月10日、申请号为03809979.9(PCT/US2003/007229)、发明名称为“氨基-甲基取代的四环素类化合物”。

相关申请

本申请是以US专利系列申请，于2002，7，12提出的名为“氨基-甲基取代的四环素类化合物”的60/395,495，和2002，3，8提出的名为“9-氨基-甲基取代的米诺环素类化合物”的60/362,654为优选权。每个在先申请均全文引用于此作参考。

技术领域

本发明涉及氨基甲基取代的四环素类化合物，其药物组合物，以及其应用。

背景技术

四环素类抗生素的发展直接导致了在全世界许多地方收集的污物样本的系统筛选以证实微生物能够产生杀菌和/或抑菌的组合物。这些新化合物首先是在1948年引入，并取名为氯四环素。两年后，土霉素投入使用。这些化合物的化学结构证实了它们的相似性，并提供了分析的基础，以至在1952年得到了第三个成员，四环素。一类新的在初期四环素中不带有环连接的甲基基团的四环素类化合物家族在1957年制备而成，并在1967年公开应用。

最近，研究主要集中于对于各种治疗状况有效的，并有各种给药途径的新的四环素类抗生素的发展。研究表明新的四环素类似物较之早期的四环素具有相同或更高的治疗效果。这样的实例包括在US专利3,957,980、3,674,859、2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,557,280、4,018,889、4,024,272、4,126,680、3,454,697和3,165,531之中。这些化合物代表了具有药理活性的四环素及四环素类似物的组合物的范围。

从历史上看，随着四环素类早期的发展和引入，发现它们具有较高的对抗立克次体、部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及性病淋巴肉芽肿，包括结膜炎和鹦鹉热病的药理活性。由此，四环素成为“广谱”抗生素。随着后来的体外抗微生物活性的实验、抗实验性感染的效果以及药理学性质研究，四环素很快成为一类抗生素并广泛用于医学治疗中。然而，四环素对各种大病小病的广泛应用直接导致了这些抗生素耐药性的出现，甚至在高度敏感的共生菌和致病菌中(例如，肺炎双球菌和沙门氏菌)。四环素耐药生物体引起了四环素及四环素类似物的药物组合物作为抗生素应用的减退。

发明内容

在一个具体实施方式中，本发明涉及一种如通式(I)的四环素类化合物：

其中，R¹和R²形成环，或其药学上可接受的盐、前药及酯化物。

本发明还涉及，至少部分是以下通式的四环素类化合物：

或其药学上可接受的盐、酯化物或前药。

本发明还涉及，至少部分是通式(II)的四环素类化合物，其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中，J¹和J²各自独立为氢、芳基、磺酰基、酰基，或形成一个环，条件是至少J¹或J²的一个不是氢；

J³和J⁴各自独立为烷基、卤素或氢；

X为CHC(R¹³Y’Y)、CR⁶’R⁶、C＝CR⁶’R⁶、S、NR⁶或O；

R²、R²’、R⁴’和R⁴”各自独立为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前药基团；

R⁴是NR⁴’R⁴”、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；

R²’、R³、R¹⁰、R¹¹和R¹²分别为氢或前药基团；

R⁵是羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、亚磺酰烷基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳烷基、烷碳酰氧基或芳基碳酰氧基；