[发明专利]1－甲基碳青霉烯化合物的结晶

说明书

本申请是申请号为200480024488.6(PCT/JP2004/012604)、申请日为2004年8月25日、发明名称为“1-甲基碳青霉烯化合物的结晶”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有优异抗菌活性和保存稳定性、且生产性高或易于处理的1-甲基碳青霉烯化合物的结晶，将该结晶作为有效成分含有的药品(特别是用于预防或者治疗细菌感染症的医药组合物)，为了制备用于预防或治疗细菌感染症的药品的该结晶的使用，将药理上有效量的该结晶给予温血动物的细菌感染症预防方法或治疗方法，以及该结晶的制备方法。

背景技术

在特开平10-204086号公报及特开平11-71277号公报中，公开了下式所表的1-甲基碳青霉烯化合物，本化合物(I)不仅对革兰氏阴性菌、而且对革兰氏阳性菌也显示优异的抗菌活性，作为抗菌剂的有用性可被期待。

在特许2001-72681号公报及特开2002-161034号公报中，公开了本化合物(I)或者其可药用盐的特定结晶。该结晶与冷冻干燥粉末相比，保存稳定性优异、易于处理，但不能断言生产性、保存稳定性完全没有问题。

发明内容

因此，本发明者们为了解决这些问题进行了深入研究，结果成功地得到了新型的结晶。发现这些结晶与特开2001-72681号公报的实施例中记载的结晶相比，生产性和保存稳定性有所改善，作为药品、特别是抗菌剂，是在实用上非常有用的结晶，进而完成本发明。

具体地说，后述的结晶1能够以高效率且简单的操作进行制备，在干燥工序中不需要特殊的干燥条件，干燥条件下的保存稳定性有所改善。后述的结晶2能够以简单的操作进行制备，不需要干燥工序或者以短时间即可，由于在通常湿度或者湿度高的条件下的保存稳定，因此是易于处理的结晶。含有特定水分含量的后述结晶3能够以高效率且简单的操作进行制备，不需要干燥工序或者以短时间即可，由于在通常湿度或者湿度高的条件下的保存稳定，因此是易于处理的结晶。

本发明涉及

(1)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物的结晶(以下称为结晶1)，其特征在于，在由铜的K_α射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝7.60、6.69、6.33、6.14、5.15、4.58及4.48处显示主峰；

(2)下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·4水合物的结晶(以下称为结晶2)，其特征在于，在由铜的K_α射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝11.68、8.79、7.53、6.57、5.58、5.37、3.99及3.09处显示主峰；

(3)通过在常温下减压干燥下式所示1-甲基碳青霉烯化合物·乙醇合物·3水合物的结晶(记载于特开2001-72681号公报中，以下称为结晶3)，制备结晶1的方法，其中结晶3的特征在于，在由铜的K_α射线的照射下得到的粉末X射线衍射中，在晶面间距d＝6.65、5.68、4.86、4.57及4.03处显示主峰；

(4)通过使结晶1吸湿制备结晶3的方法；

(5)水分含量为0.5～2质量％的结晶1；

(6)水分含量为8～10质量％的结晶2；和

(7)作为有效成分含有上述结晶的药品，特别是抗菌剂。

在以上叙述中，式(I)所示1-甲基碳青霉烯化合物为在特开平10-204086号及特开平11-071277号公报中公开的化合物，是对从革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌的广范的细菌具有强力抗菌活性的化合物。

化合物(I)还可以是可药用盐。这里所谓的可药用盐，是指作为药品可以使用的盐。

由于化合物(I)在分子内具有为碱性基团的叔胺基和胍基，因此根据常法用酸进行处理，由此能够变换为相应的可药用的酸加成盐。作为这种酸加成盐，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；碳酸盐、醋酸盐、安息香酸盐、溴酸盐、马来酸盐、富马酸、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸；甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐。

由于化合物(I)分子内具有为酸性基团的羧基，因此根据常法与碱基处理，由此可以变换为相应的可药用的碱加成盐。作为这种碱加成盐，可以举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；或者铵盐等季铵盐。