[发明专利]一种氮哌酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种氮哌酮的合成方法。

背景技术

氮哌酮(Azaperone)，又称为司静宁(Stresnil、Suicalm)，化学名称为1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁酮，其结构式如下：

氮哌酮(Azaperone)

氮哌酮是兽医临床上重要的丁酰苯类神经安定药，它能选择性地抑制思维、情感等精神活动。常用医用制剂为4％注射液，可单独用药，也可与埃托啡、芬太尼等联合用药。

其主要机理是通过阻断中脑边缘系统多巴胺受体(即抑制多巴胺对腺苷酸环化酶的兴奋作用)，阻断传入冲动从侧枝进入脑干网状结构上行激活系统(即阻断α-受体作用)，从而抑制外周感觉刺激引起的惊醒反应，使大脑皮层兴奋性下降，产生镇静及嗜睡。

氮哌酮最早是由比利时扬森制药公司独立开发及生产的，美国专利2979508公开了一种氮哌酮的合成方法，该方法合成路线如下：

该方法采用了有机合成当中广泛应用的一个经典反应-傅克反应，具有很多优点，但通过该方法合成氮哌酮会排出大量氯化氢气体，并且合成完成后需要处理大量的三氯化铝废水，随着目前环保要求的提高，该方法的环保成本比较大。

发明内容

本发明提供了一种环保成本小、工艺简单、操作方便且得率高的氮哌酮的合成方法。

一种氮哌酮的合成方法，包括以下步骤：

(1)在催化剂条件下，对氟溴苯(I)与3-丁炔-1-醇经偶联反应得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇(II)；

上述偶联反应为Sonogashira反应，关于Sonogashira反应的机理目前还不是十分明确，一般认为是零价钯在起催化作用。这种零价钯的催化成分可以是提前制备好的试剂，如四-(三苯基磷)-钯，或是在反应中当场由二价的钯盐生成，例如二-(三苯基磷)-二氯化钯和二-(三苯基磷)-二醋酸钯，可以在反应中被转化成具有催化活性的零价钯。有市售产品，但也可以在反应体系中直接使用二氯化钯和醋酸钯与三苯基磷反应形成二-(三苯基磷)-二氯化钯和二-(三苯基磷)-二醋酸钯，反应时三苯基磷与二氯化钯或醋酸钯的摩尔比为2.5∶1～6∶1，然后被还原为零价的钯。采用一价铜盐碘化亚铜作为助催化剂。

催化剂包括主催化剂零价钯化合物和助催化剂碘化亚铜，对氟溴苯与主催化剂零价钯化合物的摩尔比1∶0.002～1∶0.004，碘化亚铜与主催化剂零价钯化合物的摩尔比为1∶1～2∶1。

反应温度为80～50℃。

(2)4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇(II)与磺酰氯反应得到磺酸酯(III)；

反应温度为0～25℃。

磺酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯

(3)磺酸酯(III)与1-(2-吡啶基)-哌嗪反应得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(IV)；

反应温度为80～100℃，pH为8～10。

(4)在汞盐催化和酸性条件下，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(IV)经叁键水合反应得到氮哌酮(V)。

反应温度为60～80℃，pH为1～2。

上述方法的反应过程如下图所示：

本发明提供了一种氮哌酮的合成方法，该方法工艺简单，三废排放量小，环保成本低，而且得率较高，具有广泛得应用前景。

具体实施方式

实施例1

(1)在250mL三口烧瓶中，将对氟溴苯(10g，57.49mmol)加入三乙胺(20mL，143.79mmol)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护下加入三苯基磷(0.149g，0.57mmol)、碘化亚铜(0.043g，0.23mmol)，加热搅拌至80℃，加入二氯化钯(0.040g，0.23mmol)，溶液呈红棕色，体系80℃保持30分钟，开始滴加3-丁炔-1-醇(5.0mL，63.78mmol)，体系呈鹅黄色，约3.5小时滴完，继续搅拌2小时，制得粗产物。

粗产物纯化：加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压蒸掉部分的三乙胺，用(3×20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到红棕色油状物。以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇7.04g(得率75％)。