[发明专利]夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体的说，涉及一种用于治疗严重葡萄球菌感染的夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法。

背景技术

夫西地酸(Fusidic Acid，又称褐霉素)，化学名为16α-乙酰氧基-3β，11β-二羟基-4β，8β，14α-三甲基-18-去甲-5β，10α-胆甾-(17Z)-17(20)，24-二烯-21-酸。1962年首次由丹麦利奥制药公司从发酵肉汤的梭链孢酸酯球真菌中提取出来，现广泛应用于严重的葡萄球菌感染，例如败血症、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、创伤感染以及皮肤感染(脓疱疮、疖、痈等)。近年来由于葡萄球菌对抗生素的日渐耐受，其严重感染的发生率日益增多，治疗日见困难，而夫西地酸近40年的广泛应用；抗菌活性一直很好，几乎无耐药性，在控制耐药金葡菌感染方面起了重要的作用。因其抗菌机理独特：通过抑制核糖体的易位来干扰延长因子G，从而阻碍细菌蛋白质的合成。这种独特的作用机制避免了与其它抗生素的交叉耐药性。

夫西地酸是一种无色的晶体，几乎不溶于水，它的钠盐形式—夫西地酸钠可溶于水，夫西地酸钠为白色粉末，口服及静脉注射吸收好，亲脂性强，对组织和体液有极强的穿透性。但夫西地酸钠在酸性溶液中放置不稳定，临床使用的注射用夫西地酸钠说明书中提示“若葡萄糖注射液过酸，溶液会呈乳状”和“当溶液的pH值低于7.4时，本品会沉淀”。目前国内生产的注射用夫西地酸钠制备工艺为冷冻干燥法，其制剂处方中仅有主药夫西地酸钠，每支注射用夫西地酸钠制剂附一支专用溶剂，其主要成分为磷酸氢二钠、枸橼酸，在对其质量跟踪过程中发现本品的质量不稳定，有关物质变动较大，配伍后出现不同程度的乳光现象、可见异物增加、对患者血管刺激性明显加大、患者耐受性降低的现象。另外，中国专利申请CN1817340A公开了一种含有夫西地酸钠的冻干制剂，该冻干制剂中加入了磷酸氢二钠、枸橼酸，而且夫西地酸、磷酸氢二钠、枸橼酸的重量比为500：78～108：4.5～5.7，该专利申请的夫西地酸钠冻干制剂与现有的同类制剂相比，只是把原制剂所附的专用溶剂中的缓冲对(磷酸氢二钠、枸橼酸)加入到夫西地酸钠制剂处方中，其实质上并无新颖性，也未根本解决药物稳定性及临床使用时静脉穿刺处出现刺激、疼痛的问题，所以，依据该专利申请的处方得到的制剂与目前市售注射用夫西地酸钠药品(夫西地酸钠+专用溶剂)相比，没有本质区别。而且依据该专利申请的处方制得的制剂，在高温(60℃)条件下，5天后还出现有关物质显著增加(超过3％)，含量明显降低(超过5％)的现象；长期稳定性较差，在常温贮藏条件下放置6月不仅发生样品性状颜色的改变，而且有关物质明显增加，含量明显降低；在常温贮藏条件下放置60日后出现与葡萄糖或氯化钠注射液配伍后产生絮状沉淀的现象，不利于其长期储存和临床使用。因此，本领域非常需要将夫西地酸钠制成产品稳定性和临床配伍顺应性更好的制剂。

发明内容

针对上述注射用夫西地酸钠产品存在的不足，本发明要解决的技术问题是将夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/pH调节剂制成稳定的冻干粉针制剂，提高产品的质量稳定性和临床配伍顺应性。另外，本发明还提供了制备上述夫西地酸钠组合物冻干制剂的方法。

本发明的夫西地酸钠组合物，其特征在于赋形剂可选自葡萄糖、甘露醇、乳糖、果糖中的一种或它们的混合物，优选为甘露醇和/或葡萄糖，最优选为甘露醇。

本发明的夫西地酸钠组合物，其特征在稳定剂/pH调节剂可以是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、胱氨酸、乙二醇胺、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠的一种或它们的混合物，优选为精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸钙钠，最优选为精氨酸。

由于冻干粉针制剂通常是分装在西林瓶中，以单位剂量形式给药，因此本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂，每单位剂量，即每支针剂中含有夫西地酸钠可以是125～500mg。优选地，每单位剂量的制剂中含有125mg、250mg或500mg夫西地酸钠。最优选地，本发明组合物中含有125mg或500mg夫西地酸钠。赋型剂的重量可以是5～1000mg，优选为10～800mg，最优选为10～500mg。稳定剂/pH调节剂的重量可以是5～500mg，优选为5～300mg，最优选为5～250mg。

本发明的夫西地酸钠组合物，其特征是pH值为7.5～9.0。

本发明所述的夫西地酸钠组合物冻干粉针制剂有时还含有少量水分，但少量水分并不影响本发明产品的质量和治疗效果，水分含量在常规的冻干粉针制剂允许的范围内，例如水分含量为0～3％。

优选处方1：

每单位剂量的冻干制剂含有：