[发明专利]一种β-甘油磷酸钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷缺乏症治疗剂或磷补充用营养药的合成方法，具体地说是β-甘油磷酸钠的合成方法。

背景技术

甘油磷酸钠，是α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠的混合物，作为补磷药物已被《中华人民共和国药典》(2005年版，二部)所收载，用于预防和治疗骨质疏松症，骨质软化病等。β-甘油磷酸钠可作为单独使用。

通过文献检索，合成β-甘油磷酸钠纯品的工艺未见报道，仅有相关的文献报道。1950年，Viscontin，M；Pudles，J.HelveticaChimica Acta(1950)，33，594-5，报道了β-甘油磷酸的合成方法，该方法是将1，3-二乙酰氧基-2-丙醇在吡啶中，与三氯氧磷反应，然后用氢氧化钡水溶液水解获得β-甘油磷酸。但该方法是合成β-甘油磷酸而非β-甘油磷酸钠，而且该方法的还有一个显著的不足之处：用氢氧化钡水溶液水解时，有80％的β-甘油磷酸转化为α-甘油磷酸，因此该方法实际上合成α-甘油磷酸和β-甘油磷酸的混合物的方法，反应式如下：

1957年1月，Chieko Urakami和Yoshiko Kakutani在Bulletinof the chemical Society of Japan，(1957)，30，21-5中报道了用纸色谱方法分离α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠，但分离量只有微克级；1957年6月Chieko Urakami等又报道了用柱色谱的方法分离α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠(Bulletin of the chemical Societyof Japan，(1957)，30，379-81.)，但也只有毫克级的分离量，达到工业化应用非常困难；1999年，Marinescu，Marin报道了在水溶液中以甘油和磷酸氢二钠反应合成甘油磷酸钠的方法(Rom 114618B3)，但得到的产物也是α-甘油磷酸钠和β-甘油磷酸钠的混合物，而直接合成β-甘油磷酸钠的方法未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种β-甘油磷酸钠纯品的合成方法，该方法具有收率高，化学选择性好，反应条件温和，操作简便，产品纯度高，合成成本低等优点，是一种适宜大规模工业化生产的方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供了一种β-甘油磷酸钠纯品的合成方法，用反应式表示如下：

R为苄基或取代苄基

在上述的合成方法中，采用1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)为原料和含磷化合物(II)反应，选择性生成化合物(III)，通过脱保护和碱中和，专一性地得到β-甘油磷酸钠。

本发明合成方法包括如下步骤：

1.1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)的合成

1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)[参考文献：L.J.J Hronowski et al Carbohydrate Research，1991，219，33-49；D.Plusquellec，P.Rollin et al Eur.J.Org.Chem.2001，875-89]和含磷化合物(如三氯氧磷，五氧化二磷等)，在溶剂中生成化合物(III)，化合物(I)和(II)的摩尔比是1∶1-10，反应的溶剂是C_1-4的氯代烷烃，四氢呋喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷，石油醚，卤代芳烃或它们的混合物；反应温度是-10-100℃，反应时间是5分钟至10小时，反应结束后按常规方法处理。

2.1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)的合成

1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)溶解在溶剂中，在钯碳或相应的催化剂的催化下，脱去保护基，溶剂可以是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸异丙酯，水或它们的混合物。反应温度是20-100℃，反应时间是2-72小时，纯化采用溶剂萃取的方法。

3.β-甘油磷酸钠的合成

1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)溶于适量的水中，用氢氧化钠或碱性钠盐的水溶液加入其中，调Ph＝8-12，当1，3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即β-甘油磷酸)(IV)转化为钠盐时，蒸除大部分水，再冷冻干燥得到β-甘油磷酸钠的粗品，经重结晶得到β-甘油磷酸钠的纯品。

具体实施方式

通过如下的实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。