[发明专利]含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属医疗栓塞器材领域，涉及一种含抗肿瘤药物的微球血管栓塞材料，具体涉及一种含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法和在介入栓塞治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌和胃癌等的应用。 

背景技术

已知鬼臼毒素是从小檗科鬼臼属植物中提取的一种具有抗肿瘤活性的有效成分，其特点是：在丙酮中略溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中极微溶，在水中几乎不溶。 

早在1880年Podwyssotzki从美洲鬼臼树脂中首次得到白色晶状物质，即鬼臼毒(Podophylloloxin)，1932年Borsche和Niemann以及Spath分别独立地提出了鬼臼毒素的结构。1942年Kaplan证实了鬼臼树脂对肿瘤细胞生长有抑制作用。1946-1947年King和Sullivan阐明了鬼臼毒素是通过阻止细胞有丝分裂中期微管束的形成来抑制肿瘤的生长，与秋水仙碱有类似的抗肿瘤作用机理。1951年Hartwell和Schrecker给出了鬼臼毒素的结构。1954年Von Warburg和他的合作者发现了鬼臼毒素的糖配体，鬼柏苦配糖(Picropodophllin glycoside)也在此期间被分离出来。60年代，瑞士山道公司先后合成了依托泊苷(etoposide)VP-16和替尼泊苷(teniposide)并证明是高活性的抗肿瘤药物。1983年依托泊苷(VP-16)通过美国FDA认证，成为常用的抗肿瘤药物之一。研究证实，鬼臼毒素对人体有严重的毒副作用，水溶性差，有关科研工作者通过对其进行适当的结构改造，寻找低毒，水溶性更好的衍生物，如：国内外学者对鬼臼毒素及其衍生物的结构修饰性研究，对合成的有关化合物进行的活性研究及抗肿瘤活性研究等。 

依托泊苷(etoposide，VP-16)是鬼臼毒素的半合成产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，为乳白色圆柱状颗粒。 

VP-16是一种细胞分裂抑制剂，为细胞周期特异性药物，对癌细胞S期末期及G2期细胞有较强的杀伤作用，通过对细胞内DNA的作用，发挥细胞毒效应，引起细胞剂量依赖性的DNA断裂，其作用机制是抑制DNA拓扑异构酶II，间接诱导DNA断裂。研究显示，VP-16已成为目前临床使用的一种重要的抗癌药物，它对小细胞肺癌、恶性 淋巴瘤、睾丸癌、白血病、卡皮济氏瘤、尤因氏瘤、妊辰胚芽细胞癌、何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌和肝癌有显著疗效。其中，尤其是采用依托泊苷联合治疗复发卵巢癌，临床取得了较顺铂或卡铂为基础的联合化疗更为理想的近期疗效，老年人晚期胃癌的治疗一直是比较棘手的问题，依托泊苷显示了较好的治疗前景。 

肿瘤是多机制的复杂疾病，目前多采用手术、放疗、化疗等综合手段治疗。全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一。但化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛囊等同样有损害作用。抑制细胞分裂的药物有中枢性呕吐作用，使患者用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状，有的发生口腔粘膜溃烂，腹泻，皮肤色素沉着，脱发，白细胞与血小板减少，有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。 

改善恶性肿瘤的预后，提高化疗的效果一直是临床治疗及基础科研的重点，改变给药的途径，变换药物剂型及新药物研制等各种各样的尝试从未有过间断。微球是近年来新剂型研究的热点，它以天然、合成、半合成高分子材料为基质，将高浓度的固体或液体药物均匀分散或包埋在骨架中而制成球形载体给药系统。微球血管栓塞制剂具有对特定器官、组织的靶向性，药物在栓塞部位缓慢释放，降低对正常组织的毒副作用，使病变组织的药物浓度增大，增强栓塞治疗效果，因而微球技术正广泛用于临床的各种恶性肿瘤的介入栓塞治疗。 

动脉栓塞术是目前治疗中晚期癌症的首选疗法，包裹抗癌药物制成微球制剂进行动脉栓塞，可起到阻断癌血供及局部缓慢释药的双重作用，进行药物微球栓塞治疗对不同分期的肿瘤都是有益的，对能接受手术切除的肿瘤进行手术前后栓塞治疗，不仅可以减少术中出血，而且可防止术后转移和扩散，对不能手术切除的肿瘤进行药物微球栓塞治疗，一方面可减少全身化疗的副作用，增强局部疗效，另一方面阻断了肿瘤血管，抑制肿瘤生长，赢得手术切除的机会。微球栓塞后即刻给予一次冲击量的抗癌药，而后通过微球裂解，不断释放抗癌药物，在缺氧条件下使抗癌药物发挥最佳效果，药物微球被誉为理想的化疗栓塞剂型。微球除可实现药物的靶向传输外，还可用来提高生物利用度，调节释药速度等。