[发明专利]叶酸－多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物及其制备方法

权利要求书

1.一种叶酸-多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物，其特征在于其结构通式如(I)所示：

X-ASGP-Cyt’(I)

其中：X代表与细胞膜上的叶酸受体有较高亲和力的物质，包括叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸、蝶酸、四氢蝶呤、蝶酰多谷氨酸、2-去氨基-羟基叶酸、1-去氨基-羟基叶酸、1-去氮叶酸、3-去氮叶酸或8-去氮叶酸；

ASGP代表丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酰连接子；

Cyt’代表含有游离氨基的抗肿瘤细胞毒性药物，包括阿霉素、刺孢霉素、道诺霉素、甲氨喋呤、苯丙氨酸氮芥、阿糖胞苷、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶或紫杉醇。

2.根据权利要求1所述叶酸-多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物，其特征在于所述结构通式中X是叶酸，Cyt’是阿霉素。

3.一种权利要求1或2所述叶酸-多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)合成脯氨酰-树脂，测定脯氨酰-树脂的loading值；合成多肽-树脂；

(2)将叶酸与多肽-树脂连接反应，加入1％TFA切除树脂得到N叶酸-丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酸；

(3)N叶酸-丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺，活化后加入溶解于含Et3N的DMF中的抗肿瘤细胞毒性药物溶液，搅拌反应后加入乙醚萃取，乙醚萃取液经旋转蒸发即得叶酸-多肽-阿霉素粗品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)包括以下步骤：

(A)在催化剂催化作用下，多肽合成树脂与脯氨酸反应，再加入甲醇反应，测得脯氨酰-树脂loading值，加入哌啶/DMF脱去保护基团Fmoc得到脯氨酰-树脂；

(B)依次称取Fmoc-甘氨酸、Fmoc-丝氨酸和Fmoc-丙氨酸，分别与HOBt、DIC和步骤(A)合成的脯氨酰-树脂反应至树脂经Kaiser方法测定为阴性，加入25％哌啶/DMF脱去保护基团Fmoc得到丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酰-树脂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(A)所述Fmoc-脯氨酸与根据树脂loading值计算所得的氨基酸结合摩尔之比为3∶1；所述甲醇与根据树脂loading值计算所得的氨基酸结合摩尔之比为1∶1；所述催化剂为DIPEA，加入的方法是第一步加入与根据树脂loading值计算所得的氨基酸结合摩尔之比为3.3∶1的DIPEA，反应5min，第二步加入与根据树脂loading值计算所得的氨基酸结合摩尔之比为6.6∶1的DIPEA，反应反应2～3小时；步骤(B)所述Fmoc-甘氨酸、Fmoc-丝氨酸、Fmoc-丙氨酸、HOBt或DIC与步骤(A)合成的脯氨酰-树脂的loading值的摩尔数之比为4∶1。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)连接反应时间为48～72小时。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述搅拌反应为室温搅拌反应18～24小时；所述乙醚萃取采用5倍于反应液体积的乙醚进行萃取。

8.一种权利要求1或2所述药物制备得到的药物组合物，其特征在于由权利要求1或2所述药物与药用辅料混合制成。

9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于为小针剂、冻干粉剂、微球剂、纳米剂或肠溶胶囊剂。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述药物辅料是药剂学上允许的赋形剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、肠溶包衣材料、生物粘附材料或非水溶性骨架材料。