[发明专利]二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及二氢吡啶类钙拮抗剂化合物，并提供了它们的制备方法及其在治疗心血管疾病方面的应用。

背景技术

钙拮抗剂，又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等，是一类应用广泛的心血管药物。随着越来越多的新药上市，其中尤以二氢吡啶类引人注目，不但降压疗效确切，而且副作用小，价格便宜，已经成为临床一线药物。

作为第一个上市的二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平(1)，其侧链酯基结构呈电中性，因而水溶性差、吸收不好；尼卡地平(2)酯基上引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗作用。我们在寻找新的二氢吡啶类药物时，设想用一个芳香支链取代的哌嗪基代替尼卡地平类药物结构中酯基侧链的氨基结构，通过芳香支链的脂溶性和大的取代基团空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想，合成了一系列哌嗪基烷基酯的二氢吡啶类化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列具有较好的钙拮抗活性的新型二氢吡啶类化合物，并对其进行抗高血压活性筛选，以期获得抗高血压活性比现有药物更好的新型抗高血压药物，用于高血压疾病的治疗。

本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。

本发明的进一步目的是提供这些化合物在治疗心血管疾病方面的应用.

为解决上述问题本发明提供如下技术方案：

通式(I)化合物：

其中，R₁代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基。

R₂代表C₁-C₈烷基，该烷基任选地带有羟基或C₁-C₆烷氧基取代基。

R₃和R₄相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基。

R₅和R₆相同或不同，代表C₁-C₄烷基，该烷基任选地带有羟基或C₁-C₄烷氧基取代基。

X代表O、S或单键。

m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。

通式(II)化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X、n定义同上。

根据本发明，R₁优选2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、二苯甲基；R₂优选甲基、乙基；R₃优选氢；R₄优选3-硝基；R₅和R₆均优选甲基，X优选O或单键；m优选0、1、2、3；n优选2、3、4。

根据本发明，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐：硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、富马酸。其中优选的药用盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。

优选的通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的盐包括：