[发明专利]含有二氧杂环并吡啶的咪唑并吡啶衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有二氧杂环并吡啶的咪唑并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防消化道溃疡的药物中的应用。

2、背景技术

消化道溃疡是由消化道粘膜溃烂造成的。这些溃烂把消化道内壁的底层暴露在胃的酸性分泌物和胃蛋白酶之下，在进攻性因素(例如酸性物或胃蛋白酶)与防御因素(例如粘膜阻挡，粘质分泌，血流或十二指肠的控制)之间失去平衡时产生细胞自溶。一般认为消化道溃疡就是这种自溶引起的。

消化道溃疡是常见的多发病之一，其中溃疡病发病率约占总人口的10％～12％。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H₂受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H₂受体拮抗剂的竞争中，逐步得到上风。1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。

泮托拉唑由德国的ALTANA研制，1994年上市，其结构如下：

然而，这类药物起效时间慢，药效不够强，需几次服药(及几天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。

因此开发一类起效快，抑酸效果好，能24小时持续抑酸，个体差异小，与其它药物相互作用少的质子泵抑制剂成为市场需要。

3、发明内容

为了解决上述问题，本发明已发明了一类抗溃疡活性更为优越的新化合物，经过深入研究已经发现与现有的抑酸药物相比，本发明化合物在抑制胃酸分泌方面更加有效。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：

其中：R¹代表氢原子或C_1-6烷基；

R²代表氢原子，未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R³代表氢原子，未被取代或被卤素原子取代的C_1-6烷基；

n代表1、2或3。

优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲基，乙基，丙基或异丙基；

R²代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基，1，1，1-三氟-乙氧基，2，2-二氟-乙氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基；

R³代表氢原子，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基；

n代表1、2或3。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹代表氢原子，甲基或乙基；

R²代表氢原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R³代表氢原子，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基；

n代表1、2或3。

更进一步优选的化合物为：

R²代表氢原子，甲氧基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R³代表氢原子或甲基；

n代表1、2或3。

本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本发明所述“C_1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本发明所述“C_1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

更进一步优选的化合物如下：