[发明专利]用于骨诱导蛋白的磷酸钙传递载体

说明书

本申请是申请日为2002年6月6日的发明创造名称为“用于骨诱导蛋白的磷酸钙传递载体”的中国专利申请(国家申请号为No.02815639.0，国际申请号为PCT/US02/17798)的分案申请。

技术领域

本发明涉及可用作骨诱导蛋白传递载体的含有磷酸钙的复合材料，本发明还进一步涉及生物相容的骨诱导复合材料，可被用于骨再生和骨增长，以及在骨折、牙齿植入、骨植入和修补等时用于组织修复和强化。

背景技术

在生物药剂学领域，许多研究者正致力于开发有效的可植入性载体，用于药物传递和其它的外科用途。这种载体必须是生物相容性的，并且还必须能够保护打算被传递的任何一种生物活性作用剂的活性。许多生物活性作用剂都是不稳定的，当它们被掺入进传递材料时容易丧失活性。蛋白质活性的保存已经成为特别困难的问题。

在药物传递研究领域，磷酸钙陶瓷由于已知它们具有良好的生物相容性和对蛋白质试剂的亲和性，已被研究作为潜在的传递载体(见例如，Ijntena等，国际药学杂志112：215(1994)；Itoka3u等.J.Orth.Res.10：440(1992)；shinto等，骨关节外科杂志74-B：600(1992)；以及Uchida等，J.Orth.Res.10：440(1992))，这些材料的大多数是以预制、烧结的颗粒状或小块状羟基磷灰石形式呈现，这种预制品存在几个缺点，包括局限的适应骨骼缺陷的能力，特别是在块状材料的情况下；颗粒状材料不充分的结构完整性(它们未结合在一起)；以及难以用块状的颗粒状材料对缺损的骨骼组织外形做植入模型。但是，特别棘手的问题是块状羟基磷灰石提供的结构支撑必须借助于机械手段被固定在适当的位置，这就大大地限制了它的使用和它的整形效果。并且，要将羟基磷灰石块料锯磨成适合于病人特定缺损的形状也是非常困难的。颗粒状材料可产生较好的整形效果，但是，这种材料具有非常有限的结构稳定性，在外科手术过程中和之后都难以保持。通常，所有这些制品都是通过高温烧结产生的陶瓷，并且不是单独的结晶体，而是它们具有熔合在一起的结晶界面。大多数陶瓷类型的材料一般说来功能上是生物不可吸收的(通常具有每年不超过大约1％的吸收率)。

以珊瑚为基础的多孔不可再吸收材料允许与骨交互生长，但是最终成为只有大约20％的骨，其余的80％作为疤痕组织存在。由Osteogen研制的HA RESORB是一种可吸收的羟基磷灰石形式，但它不是水泥。它呈颗粒状，不具粘性。HA RESORB是松散地面不是粘结地被填充在适当的位置。其广泛的用途在于，它可非常快地被骨取代。在牙齿材料行业，HAPSET是磷酸钙颗粒和可粘结性烧石膏(硫酸钙)的一种组合物。这种材料实际上不是羟基磷灰石，并且对于大多数生物学用途，它含有非常多的硫酸钙。这种组合物的硫酸钙成分是可再吸收的，但磷酸钙颗粒不可再吸收。

至少有一类磷酸钙组合物是用于形成羟基磷灰石的前体，并且是生物相容性的，它们具有在其它磷酸钙生物材料不可得到的二种独特性质：(1)自我硬化，形成具有足够强度、适合许多医学和牙科应用的团块，以及(2)在被植入骨中时，此材料可缓慢地被再吸收，并可完全被形成的新骨取代，而接受移植的组织不丧失容积或完整性。参见Brown和Chow的美国专利Nos.Re.33,221和Re.33,161，其中公开了磷酸钙再矿质化组合物和一种基于相同磷酸钙组合物的精细结晶非陶瓷可逐渐再吸收的羟基磷灰石材料的制备方法。

Constantg等(美国专利Nos 5,053,212和5,129,905)描述了一个实际上相同的磷酸钙系统，它由磷酸四钙(TTCP)和磷酸单钙(MCP)或它的单水合物形式(MCPM)组成。据报导此系统包括将MCP转化成磷酸二钙，它再与TTCP反应形成羟基磷灰石(HA)，作为最终产物，HA是牙齿和骨的主要矿物成分。