[发明专利]胰高血糖素样肽－2及其治疗应用

说明书

本申请是申请日为1996年4月12日的中国专利申请96194693.8“胰高血糖素样肽-2及其治疗应用”的分案申请。

与有关申请的相互参照

本申请为1995年4月14日所提交申请(系列号：08/422,540)的部分继续申请，原申请内容在此一并收入，以资参照。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素相关性肽，这些肽具有促进胃肠组织生长的特性。本发明还涉及这些肽的治疗应用，用于治疗由于胃肠组织特别是肠组织和胰腺组织生长不良或丢失所引起的各种疾病。

背景技术

胰高血糖素基因的表达产生组织特异性不同的多种肽产物，这些肽产物来自于160个残基的胰高血糖素原产物的加工过程。自棓鎓、大鼠、仓鼠和牛的胰腺制备前胰高血糖素原cDNA，并对其进行分子克隆，已经阐明这些肽在胰高血糖素原前体中的结构组成。这些分析显示，前胰高血糖素原不仅含有胰高血糖素和肠高糖素的序列，而且还含有另外两种胰高血糖素样肽(GLP-1和GLP-2)，两个间隔或插入肽(IP-I和IP-II)将这两种胰高血糖素样肽相互隔离并将它们与胰高血糖素分开。这些肽的两侧为数对碱性氨基酸，具有典型的激素原裂解部位的特征，这表明胰高血糖素原在经翻译后加工之后，可将这些肽游离出来(Drucker，《胰腺》(Pancreas)，1990，5卷4期：484页)。

例如，对从朗罕氏胰岛中胰高血糖素原游离出来的肽进行分析，表明游离的胰腺肽主要是29个氨基酸的胰高血糖素，而肠高糖素、泌酸调节素、IP-II和胰高血糖素样肽更多见于小肠和大肠。在肠内发现胰高血糖素样肽促使人们对这些新发现的肠肽的精确结构和假定功能进行了研究。大多数研究集中在GLP-1，因为几个方面的证据都表明GLP-1可能是一种新的重要的调节肽。确实，已经证实GLP-1是已知最强的刺激胰岛素释放的肽能刺激物，其通过与胰腺β细胞上的受体相互作用以葡萄糖依赖方式发挥作用。对GLP-1及其衍生物在糖尿病治疗方面应用的开发正在进行之中。

肠高糖素和泌酸调节素，即所谓的“肠道胰高血糖素”的生理作用，特别是在酸分泌调节和肠细胞生长方面的作用，也正在研究之中。泌酸调节素能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，这种作用呈剂量依赖性。对于肠高糖素在引致肠适应性改变及肠粘膜生长方面的作用已进行了研究，在1994年8月31日出版的EP 612,531上Matsuno等报道了肠高糖素的肠营养效应及其治疗应用。

与GLP-1和其它胰高血糖素相关性肽相比，尽管已人人类、大鼠、牛、猪、豚鼠、仓鼠和八齿鼠等种系动物中分离到多种GLP-2同源物并弄清了它们的序列，但对于胰高血糖素样肽(GLP-2)的生理作用仍知之甚少。以人工合成的GLP-2制备抗血清，多个研究组用这种GLP-2抗血清检测，已经证明GLP-2主要存在于肠提取物中，而不是胰腺提取物(参见Mojsov等，《生物学和化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1986，261卷25期：11880页；Orskov等，《内分泌学》(Endocrinology)，1986，119卷4期：1467页及《糖尿病学》(Diabetologia)，1987，30卷：874页及《FEBS通讯》(FEBS Letters)，1989，247卷2期：193页；George等，《FEBS通讯》(FEBS Letters)，1985，192卷2期：275页)。关于GLP-2的生物学作用，Hoosein等报道(《FEBS通讯》(FEBS Letters)，1984，178卷1期：83页)GLP-2既不与胰高血糖素竞争结合到大鼠肝组织和脑组织，也不刺激肝脏质膜腺苷酸环化酶的产生；但难以理解的是，当GLP-2浓度在30-50pM时就能刺激下丘脑膜和垂体膜的腺苷酸环化酶。因此，阐明GLP-2的生理作用显得很有必要。

发明内容

目前已证实，GLP-2作为一种营养剂，促进胃肠组织的生长。GLP-2的效应尤以促进小肠生长为明显，因此，本发明将这种效应称之为“肠营养”效应。值得注意的是，GLP-2的生长促进效应也表现在促进胰岛生长，特别是引起胰岛的增大和增殖。据此，本发明总的目的是，开发GLP-2及GLP-2类似物在治疗及其它相关方面的应用。

更具体地，根据本发明之一方面，提供了一种符合药用剂型的GLP-2或GLP-2类似物，这种剂型适合于处方配药以及随后给病人用药。

另一方面，本发明提供了一种药用组合物，该组合物包含GLP-2或GLP-2类似物和一种药用载体。