[发明专利]在诊断和治疗类风湿性关节炎中使用的包含抗-CD6单克隆抗体的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及人类医学领域，尤其是涉及包含识别白细胞分化抗原 CD6的人源化单克隆抗体的药物组合物的获得，和特别地涉及包含识 别白细胞分化抗原CD6的人源化单克隆抗体的治疗制剂，该治疗制剂 能够在类风湿性关节炎患者中引起长期的治疗效果。

现有技术

对于自身免疫疾病，特别是类风湿性关节炎(RA)，可利用各种 不同的具有治疗目的的策略，其与已知的免疫病理学机制相关(Smolen， J.S.等人，(2003)Nature Reviews Drug Discovery 2：473；Feldmann， M.等人，(2005)Nature 435：612)。然而，对于类风湿性关节炎，还 不存在可以在短时间段内施行并诱导长期临床应答的治疗(Garber，K. (2005)Nature Biotechnology 23(11)：1323)。

目前，几种生物疗法可用于治疗自身免疫疾病患者，特别是类风 湿性关节炎，虽然它们作为单一疗法的临床效果是非常有限的(Olsen， N.J.等人，(2004)N Engl J Med 350：2167)。此外，生物试剂与甲 氨蝶呤的联合疗法可以在30-40％的类风湿性关节炎患者中引起临床 缓解，但是，尽管进行了治疗，在大多数患者中，该疾病还是明显地 持续，并且完全的缓解很少发生(Pincus，T.等人.(1999)Ann Intern Med 131：768；Olsen，N.J.等人，(2004)N Engl J Med 350：2167)。 此外，关于此类治疗方法，已描述了多种和严重的不利事件(O′Dell， J.R.(2004)N Engl J Med 350：2591)。

单克隆抗体(mAb)是用于治疗自身免疫疾病的生物试剂(Feldmann， M.等人，(2005)Nature 435：612)。特别地，具有耗竭自体反应性细 胞的能力的单克隆抗体具有医学重要性，这是因为，考虑到在患有自 身免疫疾病例如类风湿性关节炎的患者中产生治疗效果需要淋巴细胞 的长时间的耗竭(Edwards，J.C.等人，(2004)N Engl J Med 350：2572； Stohl，W.等人，(2006)Clinical Immunology 121：1；Browning，J.L. (2006)Nature Reviews Drug Discovery 5：564)。这种由淋巴细胞 耗竭所诱导的免疫抑制是自身免疫疾病的各种治疗备选方案的治疗效 果的共同机制(Kahan，B.D.(2003)Nature Reviews Immunology 3：831)。然而，治疗效果是有限的，并且具有明显的不利事件(Edwards， J.C.等人，(2004)N Engl J Med 350：2572；Hale，D.A.(2004)Current Opinion Immunology 16：565；Goldblatt，F.等人，(2005)Clinical and Experimental Immunology 140：195)。

因此，更好地了解在自身免疫疾病，特别是类风湿性关节炎的生 理病理学中所牵涉的分子和机制可能导致发现新的治疗靶标，其中， 治疗目的从消除自体反应性细胞转向在患者中诱导或重建耐受和免疫 调节的机制(Taylor，P.C.等人，(2004)Current Opinion Pharmacology 4：368；Feldmann，M.等人，(2005)Nature 435：612)。

白细胞分化抗原CD6是一种还很少研究和表征的分子。CD6是在 正常个体外周血中主要在T淋巴细胞中和在少数B淋巴细胞亚群中表 达的表面糖蛋白。但是，在这些细胞中的起源和功能表征是非常有限 的。基本上，认为CD6在这些细胞中是具有共刺激功能的受体，尽管 机制还不了解(Aruffo，A.等人.(1997)Immunol Today 18(10)：498； Patel，D.D.(2000)J Biol Regul Homeost Agents 200014(3)：234)。 已将其在成熟胸腺细胞中的表达与在该淋巴器官中淋巴细胞的成熟过 程相关联(Singer，N.G.等人.(2002)Int Immunol.14(6)：585)。