[发明专利]制备多相药物组合物的固体剂型的方法

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2006年11月8日提交的美国临时申请60/857,511的优先 权，在此将其全文引入作为参考。

技术领域

大体上，本发明涉及固体形式药物剂量(solid form pharmaceutical dosage)。具体地，本发明涉及呈固体剂型的多相药物组合物(multi-phasic pharmaceutical composition)的制备和使用。

将下列美国专利申请特别引入作为参考：2007年3月6日提交的美国 专利申请11/714,274和2007年1月22日提交的美国专利申请60/881,470。

背景技术

液体形式的药物组合物在整个药物工业中是普遍的，并以溶液组合物、 悬浮液组合物、乳液组合物等形式存在。尽管液体剂型是便利的形式(特别 是就儿科应用和老年医学应用而言)，但将这些液体组合物转变成固体剂型 (即片剂或胶囊剂)既可显著增加患者的顺应性又可显著增加产品的商业价 值。简单的基于水的溶液剂或悬浮剂可如下转变成相应的固体剂型：与合 适的冷冻保护剂一起进行冷冻干燥，将所得物质与一种或多种合适的稀释 剂混合，然后填充到胶囊中或压制成片剂。

多相药物组合物可含有溶解的活性药物成分(API)、颗粒状的API或这 两者的混合物。胶束纳米粒(micellular nanoparticle，MNP)组合物是多相组合 物，其包含溶解的、乳化的和/或固体颗粒状的活性药物成分(API)，并且胶 束纳米粒组合物也称为纳米微粒(nanoparticulate)组合物。已经描述的是，这 样的多相组合物的递送例如通过乳膏剂或洗剂来实现，其中将API给药至 受试者。然而，由于多种障碍(例如API的溶解性、API的长期稳定性、API 与透皮应用中使用的其它物质的反应性、皮肤对API的耐受性和各种其它 问题)中的任何一种，不能通过这样的途径将所有API都有效给药至患者。 因此，需要各种API的多相制剂的其它给药途径。

发明内容

在一个方面，本发明提供了药物制剂，其包含多相药物组合物和吸附 载体(adsorbent carrier)，其中所述药物制剂是固体剂型。在一些实施方案中， 所述吸附载体是粘土(clay)、硅酸盐(silicate)、基于纤维素的聚合物 (cellulose-based polymer)、微型海绵(microsponge)、其它合成聚合物(synthetic polymer)或它们中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述药 物制剂还包含聚合物载体(polymeric carrier)、磷脂载体(phospholipid carrier) 或它们中任意两种或更多种的混合物。在其它实施方案中，所述药物制剂 还包含润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、增甜剂、挥发油或 它们中任意两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，所述药物制剂包含在胶囊或片剂中。

在一些实施方案中，当将所述药物制剂引入到含水介质中时，所述药 物制剂崩解，释放活性药物成分。

在一些实施方案中，所述多相药物组合物包含至少一种活性药物成分 (其中所述活性药物成分呈颗粒状态和/或呈溶解状态)；溶剂；不混溶液体 (non-miscible liquid)；稳定剂；和水。

在另一个方面，本发明提供了制备药物制剂的方法，其包括：将活性 药物成分、溶剂、稳定剂和不混溶液体混合，形成第一混合物；用水使所 述第一混合物乳化，形成多相药物组合物；以及将乳化的第一混合物与吸 附载体混合，形成固体剂型。所述药物制剂可包含多于一种活性药物成分。 例如，联合药物制剂(combination pharmaceutical formulation)可包含可用于治 疗具体病症的两种或更多种活性药物成分。实例包括但不限于降脂剂(lipid lowing agent)(例如贝特类(fibrate)(例如非诺贝特(fenofibrate)))与他丁类 (statin)的组合。

前述发明内容和下述附图说明以及具体实施方式都是示例性和说明性 的，并且意在提供所要求保护的组合物和方法的进一步细节。通过下述具 体实施方式，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员是 显而易见的。

附图说明