[发明专利]用于氨基亚烷基二醇合成的化合物和方法

说明书

本发明涉及可以用于合成氨基-亚烷基二醇的化合物和方法。更具体 地，本发明涉及中间体化合物和这些中间体化合物的制备，所述的中间体 化合物包含有利于氨基-亚烷基二醇在水性环境中分离的保护基团。

氨基-亚烷基二醇如3-氨基-1，5-戊二醇作为在合成吡啶并嘧啶及其衍 生物如羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮中的关键片断引入。所述的吡啶并 嘧啶及它们的衍生物可以用于治疗患者中的各种疾病，并且目前被评价为 在治疗类风湿性关节炎中的P38(4)MAP激酶抑制剂。这些物质的制备是 已知的。参见例如美国专利申请公开2005/0107408A1和WO 2002/2064594 A2。

存在合成这些氨基-亚烷基二醇的各种已知方法。但是，这些方法通 常包括使用需要水性后处理程序的反应的在水性系统中的合成。氨基二醇 部分的亲水性特性使其难以并且效率低地以高收率制备这些化合物。收率 的显著损失通常发生在这些产物从水性环境中的最后萃取。因此，存在对 于经济和高收率地制备这些化合物的新方法的需要。

本发明实现了此结果。它通过允许在水性环境中分离中间体化合物并 且在非水性环境中分离最终产物而提供有利于经济和高收率地制备氨基- 亚烷基二醇的方法和中间体化合物。

氨基-亚烷基二醇具有结构(I)：

其中R是具有2至20个碳原子的亚烷基。在一个实施方案中，在化合物 I中的R具有式-CH₂(CH₂CH(NH₂)CH₂)_nCH_2--，其中n是1至6的整数。 在另一个实施方案中，R是-CH₂(CH₂)_nCH(CH₂)_nCH_2--，其中n是1至6 的整数。

在一个实施方案中，本发明的方法包括：引入一个或多个有机“把手”， 使得可以有效地从水性环境中萃取中间体化合物。一个或多个把手以下称 作保护基团。将保护基团连接到中间体化合物(化合物II和III)的氨基官能 团上。化合物III包含化合物II的盐。随后可以将该盐还原成纯化形式的 第一中间体化合物。

在本发明的另一方面，将第一中间体化合物(化合物II)转化成氨基-亚 烷基二醇(化合物I)。此方法的一个具体实施方案包括：将二烷基(氨基) 烷基烯胺(例如苄基烯胺二酯)还原成二烷基(氨基)烷基二酯(例如苄基氨基 二酯)，随后将所述二酯还原成可以从水性介质中萃取的第一中间体化合 物，然后通过例如在非水性环境中的氢化或加氢甲酰化除去一个或多个苄 基而将第一中间体直接转化成氨基-亚烷基二醇(化合物I)。

在本发明的再一方面，由第二中间体制备纯化形式的第一中间体化合 物，然后可以通过例如在上一段中所述的一种或多种方法将纯化的第一中 间体化合物转化成氨基-亚烷基二醇(化合物I)。

本发明还提供新型中间体化合物。本发明的一种中间体化合物包括具 有连接在氮上的苄基的氨基二醇。本发明的另一种中间体化合物包括苄基 氨基二醇的盐。

第一中间体化合物可以由式(II)表示：

其中R如上定义，X和Y独立地是二价连接部分或单键，并且Z是保护 基团。

第二中间体化合物可以由式(III)表示：

其中R，X，Y和Z如上所述，并且TsO^-是对甲苯磺酸根(即，CH₃C₆H₄SO₂-)。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于合成氨基烷基二醇的方 法，该方法包括以下步骤：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包 含其中氨基官能团包含保护基团的氨基亚烷基二醇。优选地，该方法包括 另外的步骤：(i)制备第二中间体化合物，第二中间体化合物包含第一中间 体化合物的盐，和(ii)由第二中间体制备纯化的氨基亚烷基二醇。优选地， 制备第一中间体化合物的步骤包括：将二烷基(氨基)烷基烯胺还原为二烷 基(氨基)烷基二酯，并且优选包括：将二烷基(氨基)烷基二酯还原为第一中 间体化合物。更优选地，在上述方法中，第一中间体化合物包含式(II)：