[发明专利]用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物

说明书

相关申请

本申请根据35 USC 119(e)要求2007年5月7日提交的美国临时申请60/916,488的优先权，并且根据35 USC 365(a)要求2006年12月22日提交的PCT/IB2006/004262的优先权，两者都通过引用并入本文。本申请还涉及2006年12月22日提交的美国专利申请第11/643,946号，其通过引用并入本文。

发明领域

本发明还涉及用于预防或治疗肾脏疾病并发症的方法、化合物和组合物。本发明进一步涉及用于预防和/或治疗血脂异常、肾脏疾病的常见并发症、慢性肾病和肾病的方法、化合物和组合物。本发明的化合物、方法和组合物也用于预防或治疗胰腺疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢疾病(包括血脂异常和通常所说的代谢综合征)、微血管和大血管疾病以及其他与糖尿病相关的病况。本发明进一步涉及通过防止胰岛和/或β-细胞的损耗或刺激其新生和稳定胰腺的胰岛素分泌功能来恢复或改善胰腺功能的方法、化合物和组合物。

发明背景

糖尿病是由多种因素造成的，并且其特征为在空腹状态血糖水平的升高(高血糖)。有两种公认的糖尿病形式：1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生很少或不产生胰岛素)和2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(其中患者产生胰岛素，但同时显示高血糖)。1型糖尿病一般用经由注射施用的外源胰岛素来治疗。然而，2型糖尿病患者常常呈现“胰岛素抵抗”，以致在主要的胰岛素-敏感组织(即肌肉、肝和脂肪组织)中胰岛素在刺激葡萄糖和脂类代谢中的作用被削弱并导致高血糖。

糖尿病中发生的持续的或不受控制的高血糖与增加的发病率和早期死亡率相关。异常的葡萄糖体内平衡也直接和间接地与肥胖、高血压以及脂类、脂蛋白和脱脂载脂蛋白代谢的改变相关。2型糖尿病患者处于增加的心血管并发症的危险，如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、视网膜病变还有神经病。患有胰岛素抵抗但未发展2型糖尿病的许多患者也处于发展被称为“综合征X”或“代谢综合征”的综合征的危险。代谢综合征的特征为胰岛素抵抗以及腹型肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL(高密度脂蛋白)和高VLDL(极低密度脂蛋白)、高甘油三酯血症和高尿酸血症。无论他们是否发展明显的糖尿病，这些患者处于增加的发展心血管并发症的危险。

当前对糖尿病的治疗包括刺激胰腺细胞产生更多胰岛素的诸如磺酰脲或美格列奈的药物，以及当这些药物不起作用时注射胰岛素。然而，这可导致危险低水平的血糖，并且最终发生增加水平的胰岛素抵抗。双胍的作用依赖于肝性糖异生的减少、减少的从胃肠道的葡萄糖的吸收、以及增加的胰岛素敏感性，但是其可引起不舒服的胃肠副作用。降低胰岛素敏感性的特定物质是噻唑烷二酮或TZD，其通过与细胞核内的一类受体分子PPAR(过氧化物增殖物激活受体)结合起作用，但TZD具有严重的副作用，包括增加的心力衰竭发病率和体重增加。因此，一直需要治疗糖尿病和相关病况的新方法。

肾脏疾病涉及肾的正常生理和功能的改变。肾脏疾病可由多种急性和慢性病况和事件引起，包括物理、化学或生物损伤、伤害或外伤、诸如例如高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、狼疮、镰形细胞贫血症和各种炎性和自身免疫病、HIV-相关肾病等的疾患。肾脏疾病可导致衰退的肾功能、高血压和肾衰竭，严重损害生活质量，有时需要透析，在某些情况下需要肾移植。

糖尿病肾病(也称为Kimmelstiel-Wilson综合征和毛细血管间肾小球肾炎)是由肾小球中的毛细血管疾病引起的进行性肾病。其特征为由于长期的糖尿病的结节性肾小球硬化，并且是在许多西方国家透析的主要原因。在患有慢性糖尿病的患者中可观察到该综合征。该病是进行性的，在最初病变后两或三年可引起死亡，并且在女性中更常见。在美国糖尿病肾病是慢性肾衰竭和终末期肾病最普遍的原因。同时患有1型和2型糖尿病的人处于危险。如果血糖水平控制得不好，则危险更高。然而一旦发展了肾病，最大的发展速率可见于对血压控制得不好的患者。

糖尿病肾病是临床上定义明确的，其特征为蛋白尿、高血压、水肿和肾功能不全。对糖尿病肾病的治疗选择是有限的。当前的治疗主要集中于如下改善疾病的并发症：1)控制血压(ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB))；2)血糖生成值的控制；和3)脂蛋白饮食、运动或其他生活方式的改变。然而，对更好的药物和治疗有重要的需要，因为当前的治疗可能对肾功能的进行性衰退影响有限，患者仍然发展到肾脏替代疗法(透析或肾移植)。