[发明专利]结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物

说明书

技术领域

本发明涉及可用做钠依赖性葡萄糖转运体(sodium- dependent glucose transporter)抑制剂的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖 基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物、其制备 与分离的方法、包含该化合物及医药上可接受的载体的医药组 合物、以及治疗的医药方法。

背景技术

专利WO2005/012326小册子公开为钠依赖性葡萄糖转运体 (SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥 胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326 小册子的式(I)的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯：

一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操 作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可 符合严格的医药上的要求与规格。

且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另 外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间 内为稳定的产物。

但要从有机溶剂获得式(I)化合物的结晶型存在困难。

现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式(I)化 合物的半水合物。

发明内容

本发明提供式(I)化合物的半水合物结晶型做为新颖的材 料，特别是以医药上可接受的型式。

附图说明

图1为式(I)化合物的半水合物的结晶的X-射线粉末衍射 图谱。

图2为式(I)化合物的半水合物的结晶的红外线图谱。

具体实施方式

本发明的发明人已发现可从含水的溶剂中结晶出式(I)化 合物，且该式(I)化合物的半水合物的结晶型具备良好的操作 性质与特性。

据此，本发明涉及：

1.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物。

2.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，特征在于粉末X-射线衍射图谱 (powder x-ray diffraction pattern)，该图谱包括使用CuK_α放射测 量的下述2θ值：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及 20.80±0.2。

3.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图1所示实质上相同的 X-射线粉末衍射图谱。

4.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图2所示实质上相同的 IR图谱(infra-red spectrum)。

5.一种用以制备结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基 -3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法，其包括形 成1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基] 苯的溶液，并利用沉淀或再结晶从该溶液结晶该半水合物。

6.一种医药组合物，包括有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖 基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及医药 上可接受的载体。

7.一种用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿 病神经病变、糖尿病肾病变、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、 高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血 中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群 (syndrome X)、糖尿病并发症、动脉粥状硬化症或高血压的进 展或发病的方法，其包括投药治疗有效量的结晶型1-(β-D-吡喃 葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物。