[发明专利]3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的盐

说明书

描述

本发明涉及下式化合物其所有立体化学构型的富马酸盐、其制备方法 以及其在治疗心境障碍、焦虑症、抑郁与惊厥病状(convulsive condition)中、 在提高学习能力中、在逆转健忘症中、在减轻药物戒断综合征(abstinence syndrome)和药物滥用中的用途：

更具体地说，本发明涉及rel-(3R，3aS，7aS)-3-苄基-2-甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的富马酸盐。

所述化合物rel-(3R，3aS，7aS)-3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并 [d]异噁唑-4-酮也称为BTG 1640，在公布号为WO93/17004的国际申请中 描述，且属于新的作用于精神的(psychoactive)化合物的家族。

具体地说，在公布号为WO93/17004的专利申请中提出了整个化合物 家族的镇静活性，并且特别地，测试了化合物BTG 1640的活性及其在学 习能力和逆转健忘症中的效应。

根据这篇文献，制得为黄色油状的化合物BTG 1640，并且它在用PEG 和蒸馏水稀释后用于证明所提出的活性的测试。

在药学实践中，已知油状物质具有主要与难以处理和配制有关的很多 缺点。油实际上难以称重，对温度变化基本上较不稳定，较不可溶于普通 溶剂中，且因此在技术上更难以投配来制备药物制剂。

通常可取的是，活性成分的形式是通常显示更好的特性的结晶固体形 式，尤其在药物制剂的活性物(activities)处理方面。

关于这点，专利申请WO93/17004提到了通过用适合的游离酸处理式 (I)化合物的游离碱来制备通式(I)的新的作用于精神的化合物的盐形式的 可能性。具体来说，文献WO93/17004描述了以白色结晶粉末形式获得的 BTG 1640盐酸盐。

通过以这种盐作为参考，并由此希望避免使用以油状形式的游离碱 BTG 1640，在药物配制的步骤中评价这种盐酸盐作为有效成分的稳定性， 以便说明药物的贮藏和保存条件。已知的是，当药学物质经受适时的(in time)不同温度和湿度条件时，如果它维持相同的初始特性，则认为药学物 质是稳定的。如在实施例中所证明的，稳定性分析显示BTG 1640的盐酸 盐在高于30℃的温度下是不稳定的，因此为预防起见，不仅对于作为活性 物质的单独的盐，而且对于现今已开发出的且基于这样的有效成分的不同 的药物制剂来说，在2-8℃的温度下冰箱保存成为可取的。

尽管必要，但是这种冰箱保存条件结果是相当不利的。事实上，出于 必要必须将药物保存在冰箱中，但是这种保存预防措施的进行(observation) 几乎不被患者所接受，所述患者结果显然与该日常实践和他/她的活动不能 相适应。

仍感觉需要提供以不需特殊保存条件的形式的化合物3-苄基-2-甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮。

因此，本发明的目的是提供不需特殊保存和贮藏条件的3-苄基-2-甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的形式。

进一步的目的是提供BTG 1640的盐，该盐显示至少与已知的BTG 1640盐酸盐的生物利用度特性相当的生物利用度特性。

本发明的发明人进行研究和调查，结果他们惊奇地发现下式I的富马 酸盐即使在40℃/75％RH下保存6个月后还显示高度改进的稳定性，以致 于不需要特殊的保存条件：

式I。

因此，本发明涉及如权利要求1所述的富马酸盐、新制备方法及其作 为药物的用途，具体是在治疗心境障碍、焦虑症、抑郁与惊厥病状中、在 提高学习能力中、在逆转健忘症中、在减轻药物戒断综合征和药物滥用中 的用途。

优选地，根据本发明，提供了rel-(3R，3aS，7aS)-3-苄基-2-甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的富马酸盐，所述富马酸盐包括 以两种对映体形式和以外消旋混合物形式的分子。

从属权利要求中指示了各种优点和进一步的特征。