[发明专利]1-(-D-吡喃葡萄糖基)-3-(4-环丙基苯基甲基)-4-卤代吲哚衍生物及其作为SGLT抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的吲哚衍生物，其具有作为在肠或肾脏中发 现的钠依赖性葡萄糖转运子(sodium-dependent glucose transporters)(SGLT)的抑制剂活性。

背景技术

膳食疗法与运动疗法在糖尿病的治疗中是必需的。当这些 疗法不足以控制患者的病症时，使用胰岛素或抗糖尿病剂。目 前，所述抗糖尿病剂的实例包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素敏 化剂与α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂具有各种 副作用。例如：双胍类会引起乳酸酸中毒，磺酰脲类会引起严 重低血糖，胰岛素敏化剂会造成水肿与心脏衰竭，及α-葡萄糖 苷酶抑制剂会造成腹部胀气与下痢。在这些情形下，需要已排 除这些副作用的新颖抗糖尿病剂。

近来，已有报告指出高血糖症出现在糖尿病初期与发展期 中。此理论称为葡萄糖毒性理论。亦即，慢性高血糖症会降低 胰岛素分泌与胰岛素敏感性，提高血浆中葡萄糖浓度，结果使 得糖尿病自行恶化[参见Diabetologia，第28卷，第119页(1985)； Diabetes Care，第13卷，第610页(1990)，等等]。依据此理论， 期望血浆中葡萄糖浓度的正常化中断上述自行恶化循环并可实 现预防或治疗糖尿病。

考虑到其中一种治疗高血糖的方法为直接将过量葡萄糖排 至尿中，以致能使血糖浓度正常化。例如，通过抑制出现在肾 脏近曲小管中的钠依赖性葡萄糖转运子，可抑制在肾脏处的葡 萄糖再吸收作用，从而促进排出葡萄糖至尿中并降低血糖浓度。 事实上，已证实，通过给糖尿病动物模型连续皮下注射SGLT 抑制剂，根皮苷(phlorizin)，可恢复正常血糖浓度，且通过长期 保持正常血糖浓度，即可改善胰岛素分泌与胰岛素抗性[参见 Journal of Clinical Investigation，第79卷，第1510页(1987)；如 上述文献，第80卷，第1037页(1987)；如上述文献，第87卷， 第561页(1991)，等等]。

此外，通过长期以SGLT抑制剂治疗糖尿病动物模型，可改 善该动物模型的胰岛素分泌应答与胰岛素敏感性而不会造成任 何对肾脏的不良影响或血中电解质浓度不平衡，结果，预防糖 尿病性肾脏病变及糖尿病性神经病变的发作与发展[参见 Journal of Medicinal Chemistry，第42卷，第5311页(1999)；British Journal of Pharmacology，第132卷，第578页(2001)，等等]。

基于上述观点，期望SGLT抑制剂通过降低糖尿病患者血糖 浓度而改善胰岛素分泌与胰岛素抗性，并预防糖尿病及糖尿病 并发症的发作与发展。

WO 2006/035796揭示一种如下式的N-β-D-吡喃葡萄糖基 含氮杂双环化合物：

上述化合物称为SGLT1和/或SGLT2抑制剂，且适用于预防 和治疗糖尿病及相关疾病。

发明内容

本发明涉及式(I)的新吲哚衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R¹为氟或氯，且R²为氢或氟。

式(I的)化合物对哺乳动物肠与肾脏中所发现的SGLT具有 抑制剂活性，且适用于治疗或预防糖尿病与糖尿病并发症，例 如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾脏病 变及伤口延迟愈合及相关疾病。

式(I的)化合物的药学上可接受的盐包括例如：与无机酸 如：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等形成的 盐；或与有机酸如：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀 酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺 酸、乙磺酸、苯磺酸酸，等等形成的盐；或与酸性氨基酸如： 天冬氨酸、谷氨酸，等等形成的盐。

此外，式(I的)化合物的药学上可接受的盐包括其分子内 盐、水合物、溶剂合物或多晶型。

本发明的优选实施方案中，R²为氢。

优选吲哚部份为4-氟吲哚(即R¹为氟，且R²为氢)、4-氯吲哚 (即R¹为氯，且R²为氢)、或4，6-二氟吲哚(即R¹与R²均为氟)。