[发明专利]固体无菌活性药物成分的制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年7月20日提交的第60/832,349号和2006年9月25日提交的第60/847,289号。这些申请的内容通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及包装的微粉化无菌固体活性药物成分，尤其是无菌类固醇的制备方法。

发明背景

最终填充容器作为剂型的或最终包装装置的灭菌被认为是用于确保微生物污染的最小风险的最好方法(＂终点灭菌＂，例如γ辐射和热循环)。然而，固体活性药物成分(APIs)物质种类不能在末端被杀菌，因为所有这样的灭菌技术影响该产品的质量(例如γ辐射和热循环技术经常引起API的降解，在固体混悬液中的热循环可影响混悬API的多晶型类型和粒度分布)。此外，包含固体API的制剂(用于肠胃外用途的无菌混悬液、用于呼吸用途的无菌混悬液、吸入性粉末等)不能通过过滤灭菌，因为大多数API颗粒会保留在灭菌过滤器上。此外，有需要紧密控制在最终剂型中的多形型和粒度分布，因为生物利用度和因此的疗效受以上参数强烈地影响。因此，使用一系列灭菌步骤包括无菌溶液的过滤和无菌微粉化方法，开发无菌固体API尤其是类固醇的制备方法。

国际专利申请公布号WO 99/25359公开了糖皮质类固醇、无菌的糖皮质类固醇和包含糖皮质类固醇的无菌制剂的粉剂的灭菌。通过使用烘箱或热气流加热类固醇至约100℃-约130℃来进行灭菌；然而，用该方法可能改变类固醇晶体的表面特征。

国际专利申请公布号WO 99/25359也涉及用于灭菌固体糖皮质类固醇的其它方法，然而，它声称这些方法不适用于类固醇、或其它敏感性API的灭菌，由于它们对温度的敏感性，和由于药典关于杂质含量的严格限制。

因此，有需要开发用于制备无菌固体API的新方法。

发明概述

在手套式操作箱或层流气流(LAF)罩中制备包装的无菌固体活性药物成分(API)的方法包括步骤：a)提供API的溶液，b)过滤该溶液；c)从该溶液中沉淀和回收API；d)将该API微粉化；和e)包装该API，其中至少步骤d)和e)在无菌手套式操作箱或LAF罩中进行。

附图简述

图1：图示无菌的制备单元。

图2：图示无菌的制备单元。

发明详述

当用于本文时，术语＂无菌的＂指完全没有活的微生物。然而，该绝对定义实际上不可以应用至整个批次，因为为了证实完全没有微生物，该批次的所有原料应进行培养，将各成品完全破坏。声称是无菌的批次的无菌度因此用关于概率的术语来定义，其中单位(unit)或物品被污染的可能性为可接受地极少(10^-6)。这样的无菌度保证的状态只可以在合适的当前好的制备规范下，通过验证和使用足够的灭菌循环和随后的灭菌过程建立，而不是仅仅依赖于在有限量的样品上的无菌检查。因此，无菌单位或物品定义为这样的单位：其中基于与特定产品和特定批次的制备和灭菌情况相关的统计，少于一百万分之一单位的产品暴露于有菌的风险，即因此发现有菌单位的概率(PNSU＝有菌单位的概率)必须低于10^-6。

本发明涉及制备无菌固体API，尤其是高活性API例如糖皮质类固醇及其无菌微粉化物的方法，其中该无菌固体API可直接用于制剂。该方法通过在温和条件即无加热下进行灭菌，和在层流气流(LAF)罩(本文也称为手套式操作箱)或净化室中进行其处理和微粉化，考虑了操作者的保护和产品的保护。因为该原因，操作者不必穿戴个人防护设备来避免该方法的危害，通过该方法获得的无菌API具有较低的产品的微生物污染和空气降解的风险。

本发明的类固醇的实例为曲安西龙，该类固醇的典型类固醇杂质为它的21-醛杂质，

曲安奈德                 曲安奈德21-醛

即被药典限制的杂质，通过类固醇与氧反应形成，也已知该反应受热影响。此外，使用手套式操作箱代替净化室，如在净化室中所进行的，通过避免使API从一个容器开放转移至另一个容器而简化制备，同时保持无菌条件。并且，该方法可以容易地和有效地放大。