[发明专利]制备3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的方法。

背景技术

WO 01/04118A2之中描述了所述化合物及其制备方法。

发明内容

本发明人如今已出乎意料地发现，通过选择适当的反应条件，WO01/04118A2中所述的方法可经最优化以减少反应时间以及所使用溶剂和烷基化反应物的量，同时增加生产率且保持杂质含量。

为了达到上述目的，可通过在具有介于50℃至210℃之间的沸点且选自由酮及环醚组成的群的溶剂或溶剂混合物中使2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯与3-苯氧基丙基溴化物之间发生季铵化反应。在本发明一优选实施例中使用一种单一溶剂。

以下为一些可用作实施本发明的溶剂的酮或环醚的实例：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、苯基甲基酮、环戊酮、二恶烷、四氢呋喃、乙基四氢呋喃。优选的溶剂选自由丙酮、二恶烷或四氢呋喃组成的群。首选的溶剂为四氢呋喃。

尤其是，优选使用当量比介于1.0至3.0、较佳的是介于1.1至1.5之间、最佳的是介于1.2至1.3之间的范围内的3-苯氧基丙基溴化物与2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯为有利的。

在另一较佳实施例中，所述2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯悬浮(或溶解)于包含每摩尔2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯介于1.7升至7升溶剂之间的体积的溶剂或溶剂混合物中。较佳的是，该酯可悬浮(或溶解)于包含每摩尔酯介于1升与7升之间、更佳介于2升与4升之间的体积的溶剂中。

在这些条件下，已证明使混合物反应不超过24小时、较佳不长于12小时、更佳不长于9小时，且最佳至多6小时的时段是适当的。

当将2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯悬浮于每摩尔2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯2升至4升的四氢呋喃中，在惰性气氛下，将1.2当量至1.3当量的3-苯氧基丙基溴化物添加至所得悬浮液中，将混合物于惰性气氛中在回流下搅拌不超过9小时、较佳地不超过6小时，这个过程可以得到良好的结果。

用以下各实例来说明根据本发明制备混合物的方法，但并非想要限制本发明的范围。

具体实施方式

比较性实施例1(根据WO 01/04118)

将0.6毫摩尔的2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯悬浮于4毫升CH₃CN及6毫升CHCl₃中。将0.48毫升3-苯氧基丙基溴化物添加至所得悬浮液中，再将该混合物在室温下于惰性气氛中搅拌72小时。随后蒸发溶剂得到(90％)的3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物。通过在室温下过滤来分离产物并测定3-苯氧基丙基溴化物的含量为117ppm。

实施例2至8

将B列中所指示的摩尔数的2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯悬浮于一定量(E列)在D列中所指示的溶剂中。然后，将由B列乘以C列所得量的3-苯氧基丙基溴化物添加至所得悬浮液中且将该混合物于惰性气氛中在回流下搅拌6小时。随后蒸发溶剂得到3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物。通过在室温下过滤分离出产物，并且测定生产率以及3-苯氧基丙基溴化物的含量并分别表示在F列及G列中。

下表概述比较性实施例1及本发明实施例2至8的结果。

表I