[发明专利]体重减轻的诱导和PTP1B的选择性抑制

说明书

技术领域

本发明针对化合物1436在诱导肥胖哺乳动物体重减轻中的应用。

背景技术

已经从角鲨鱼——白斑角鲨(Squalus acanthias)的肝脏分离出几种氨基 甾醇化合物。这些化合物中的一种已被命名为1436，其结构示于图1中。先 前已经在例如美国专利5,763,430、5,795,885、5,847,172、5,840,936和6,143,738 中对化合物1436进行了描述，这些专利均被以全部内容并入，并且化合物1436 已显示出在动物模型中抑制体重增加和抑制食欲，导致体重减轻。

肥胖症在美国是主要的医学问题，并且在其它发达社会也日渐如此。原因 主要在于案牍生活方式和富含脂肪的饮食的影响。肥胖者易患与其肥胖症直接 相关的医学问题，例如II型糖尿病、胰岛素抵抗、血清胆固醇升高、高血压、 先天性肥胖综合征(包括先天性瘦蛋白、阿片黑皮质素前体(POMC)和黑皮 质素-4受体(MC4R)缺乏)、以及睡眠性呼吸暂停，尤其皮克韦坎氏综合征 中的睡眠性呼吸暂停。此外，肝脏中脂肪的累积可发展成非酒精性脂肪性肝炎 和肝硬化。肥胖者的另一个问题是在任何必须切开厚脂肪组织层的手术中风险 增加，其中这些脂肪组织层高度血管化，从而容易出血。必要的手术经常被推 迟，直到肥胖患者能够减轻足够的体重，以使得手术风险可以接受。

胰岛素是不同代谢过程的重要调节剂，并在血糖的控制中发挥关键作用。 胰岛素合成和信号传导相关的缺陷导致糖尿病。胰岛素与胰岛素受体(IR)的 结合引起β-亚基胞内部分的酪氨酸残基迅速自磷酸化。三个位置接近的酪氨酸 残基(酪氨酸-1150结构域)必须被磷酸化，以获得胰岛素受体酪氨酸激酶 (IRTK)的最大活性，这通过其它细胞底物的酪氨酸磷酸化进一步传递信号， 其中所述其它细胞底物包括胰岛素受体底物蛋白-1(IRS-1)和胰岛素受体底 物蛋白-2(IRS-2)。

蛋白质磷酸化是在细胞功能的不同阶段传导和调节信号的公认细胞机制 (参见，例如Hunter，Phil，Trans.R.Soc.Lond.B.353：583-605(1998)；Chan 等人，Annu.Rev.Immunol.12：555-592(1994)；Zhang，Curr.Top.Cell.Reg.35： 21-68(1997)；Matozaki和Kasuga，Cell.Signal.8：113-119(1996))。存在 至少两种类主要的公认磷酸酶：(1)对丝氨酸或苏氨酸部分含有磷酸基团(一 个或多个)的蛋白质进行去磷酸化的那些酶(称为Ser/Thr磷酸酶或双特异性 磷酸酶或DSP)和(2)从酪氨酸除去磷酸基团(一个或多个)的酶(被称为 蛋白酪氨酸磷酸酶或PTPase或PTP)。