[发明专利]在敏感药物化合物的存在下通过辐射制备聚合基质的方法

说明书

本发明涉及一种在药物化合物的存在下制备聚合基质的方法。具体 地，本发明涉及这样一种方法，其中药物化合物对聚合过程中的反应性自 由基中间体敏感。

近年来，缓释药物制剂变得越来越流行。这是由于其具有各种优点。 通常以更可控的方式输送药物化合物，这通常导致剂量低于通过系统给药 所需的剂量，从而使大量不希望的副作用最小化。而且，使用延释和控释 药物释放基质可减少对卫生保健人员进行连续给药的需求，从而在卫生保 健成本上具有明显益处。而且，缓释制剂为标靶药物释放提供了可能性， 例如在上述制剂被导入体内需要药物的特定位置的情况下。定向植入提供 了一种实现标靶药物输送的方法，因为药物化合物的释放通常是局部的。 由于限制了这些植入物的移动，因此已提供了一种标靶药物输送的方式。 在另一种应用中，制备了血管、神经、骨骼、肌肉或其它组织恢复用基 质。恢复的组织可替代基质，或者该基质可保留在体内。优选的是，该基 质承载有一种或多种药物和/或生物活性产品。

一般而言，在聚合物或凝胶制成后，药物吸附在诸如聚合物或凝胶的 基质上。例如参见Kim等的Phar.Res 9；283-289(1992)。这种体系具有一 些固有缺点：药物的承载量对药物的分子量、药物的极性以及基质的分子 量和极性的依赖性很强。通常，不得不将药物溶于溶剂中以改善已成形基 质的承载，如Gref等在Science，1994，263，1600-1602中所述。然而， 溶剂或随后除去溶剂的步骤可能会使药物变性，例如在药物是基于蛋白质 的情况下。例如WO96/02239和WO95/15748中公开了众多方法，以增强 聚合物凝胶对药物的承载。

可以制备一种潜力更好的制剂，所述制备过程中，在药物的存在下实 施聚合以得到聚合物，从而形成基质，结果药物被原位封装。聚合优选采 用紫外(UV)光和可见光诱导的自由基聚合来实施。在辐射引发的聚合 过程中发生的自由基反应或事实上任何自由基聚合都可能导致自由基和药 物化合物之间发生反应。这不仅由于会损失有价值的药物化合物而造成不 利，而且还由于所得副产物会损害健康或引起不利副反应而造成不利。

WO 2005/070467描述了一种保护敏感分子免受光聚合环境的方法。该 文献建议，将在体温下发生固体-凝胶转变的不可溶材料应用于生物活性分 子。这具有如下缺点：需要额外的步骤，且使用其它成分，这需要仔细控 制生物相容性和对药物释放行为的影响。

本发明的目的在于，提供一种用于制备药物加载基质的方法，所述方 法包括，将聚合混合物在敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，从 而形成基质，其中，所述药物化合物基本上未分解或未发生化学变化。

本发明的另一目的是，制备一种药物加载基质，所述基质具有敏感药 物化合物，其中，基本上保留所述药物化合物的活性。

这个效果以及其它有益效果在如下方法中获得，所述方法是一种制备 具有药物化合物的基质的方法，所述方法包括，将聚合混合物在敏感药物 化合物的存在下通过辐射进行聚合，其中所述聚合混合物包括：

a)至少一种可聚合化合物

b)可选的至少一种光引发剂

c)可选的至少一种添加剂，

其中，对上述组分进行选择，从而使得所述药物化合物的降解小于2％。

本发明的另一实施方式涉及一种制备药物加载基质的方法，所述方法 包括，将聚合混合物在敏感药物化合物的存在下通过辐射进行聚合，其 中，所述聚合混合物包括：

a)至少一种可聚合化合物

b)可选的至少一种光引发剂

c)可选的至少一种添加剂，

其中，对上述组分进行选择，从而保护所述敏感药物化合物抵抗降解，结 果与没有组分a)和c)的辐射相比降解为约50％或更低。

药物化合物会受UV光、可见光、电子束或γ辐射，或例如光引发体 系产生的自由基或离子的影响。如果药物化合物不会受任何方式的光聚合 体系的影响，那么这些化合物可以用在具有原位加载的药物化合物的基质 的制备过程中，而不会产生任何与降解相关的问题，原因在于这些药物化 合物对光线不敏感，且对光聚合体系不敏感。药物化合物(此后也被称为 API、活性药物成分或药物)是否会受影响不易预测。