[发明专利]AKT(蛋白激酶B)抑制剂

说明书

本发明提供了作为Akt抑制剂的化合物、包含这些化合物的组合物以 及应用这些化合物的方法。

发明背景

蛋白激酶参与信号转导途径，在正常和病理条件下把生长因子、激素 和其它细胞调节分子与细胞生长、存活和代谢联系起来。一种此类蛋白激 酶(蛋白激酶B(也称为Akt))是丝氨酸/苏氨酸激酶，其在促进广泛的细胞类 型的增殖和存活，从而保护细胞免于凋亡(编程性细胞死亡)中具有重要作 用。

许多蛋白激酶和磷酸酶调节Akt活性。例如，Akt的活化由磷脂酰肌 醇3-激酶(PI3-K)介导，引发第二信使磷脂与Akt的血小板白细胞C激酶 底物同系(PH)结合域的结合。该结合将Akt锚定至质膜并且引起酶的磷酸 化和活化。PI3-K的催化亚单位p110α的扩增或者PI3-K调节亚单位p85α 的突变在多种类型的人类癌症中引起Akt的活化。最近的研究也已经证明 PI3-K/AKT途径在多种病毒的生命循环中的作用。

WO 01/91754关于蛋白激酶抑制剂。WO 2005/011697涉及蛋白激酶A 和B抑制剂。WO 2005/054202关于AKT抑制剂。

由于在细胞存活的调节中的重要作用，Akt为有效治疗多种障碍、特 别是癌症和病毒感染提供了新的治疗靶标。但是，此类治疗需要开发有效 的、选择性的、生物可利用的Akt抑制剂。选择性Akt抑制剂成为了需要。 因此，本发明提供了具有增加的有效性、选择性和/或生物可利用性的新的 Akt抑制剂，包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物的方法。

另外，包含新的Akt抑制剂的药物组合物当必须稀释或在溶液中时， 其必须没有沉淀以使其传递至患者。本发明提供了在没有此类沉淀的特别 pH范围内的包含新的Akt抑制剂的药物组合物。

发明概述

本发明提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚或其可药用 盐或者化合物或其盐的水合物。

本发明还提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚二盐酸盐。

本发明进一步提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚一盐 酸盐半水合物。

本发明还提供了用作药物的4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯 酚或其可药用盐或者化合物或其盐的水合物，包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)- 异喹啉-7-基]-苯酚二盐酸盐或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚一 盐酸盐半水合物。

另外，本发明提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚或其可 药用盐或者化合物或其盐的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7- 基]-苯酚二盐酸盐或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚一盐酸盐半 水合物在制备用于治疗多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤、神 经母细胞瘤、黑素瘤或前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、原发性胃肿瘤、 肠型肿瘤、子宫内膜肿瘤、甲状腺肿瘤、胰腺肿瘤、肺肿瘤或膀胱肿瘤的 药物中的用途。

本发明还提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚或其可药 用盐或者化合物或其盐的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7- 基]-苯酚二盐酸盐或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚一盐酸盐半 水合物在制备用于治疗多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤或前 列腺肿瘤、乳腺肿瘤或卵巢肿瘤的药物中的用途。

本发明还提供了4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚或其可药 用盐或者化合物或其盐的水合物、包括4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7- 基]-苯酚二盐酸盐或4-[5-(2-氨基-乙磺酰基)-异喹啉-7-基]-苯酚一盐酸盐半 水合物在制备用于治疗非小细胞肺癌或成胶质细胞瘤的药物中的用途。