[发明专利](2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式

说明书

技术领域

本发明涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的新的盐形式，以及包含该盐形式的药物组合物。本发明还涉及使用该新的盐形式治疗各种病况和病症的方法，特别是与中枢神经系统和植物神经系统的功能障碍有关的病况和病症。

背景技术

已知化合物(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺在治疗和/或预防中枢神经系统病症领域中提供益处。该化合物，其合成及其在医疗方法中的应用，例如在Caldwell等的PCT WO 99/65876和美国申请11/270,018中描述，其全文并入本文作为参考。

候选药物如(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的商业性开发牵涉许多步骤，包括按比例放大化学合成和纯化，找到最佳的盐形式，等等。

在药物组合物的配制中，对于药物物质而言重要的是处于可以方便地进行处置和加工的形式下。不仅从获得商业上可行的制造过程方面考虑，而且从随后制造包含该活性化合物的药物制剂的方面考虑，这都是重要的。

另外，在药物组合物的制造中，重要的是在对患者给药后提供药物的可靠的、可再现的和恒定的血浆浓度特性。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”也是非常重要的因素。药物物质，和包含该药物物质的组合物，将优选能够有效地储存达较长时段，在活性组分的物理化学特征(如其化学组成，密度，吸湿性和溶解性)方面不具有重大变化。另外，同样重要的是能够提供尽可能是化学纯形式的药物。

本领域技术人员可以理解，通常，如果药物可以容易地以稳定形式如稳定的结晶形式被获得，则可在容易操作，容易制备适当的药物组合物和获得更可靠的溶出特性方面提供优点。

发明概述

本发明涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸盐，1，2-乙二磺酸盐，柠檬酸盐，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)盐，R-扁桃酸盐，硫酸盐，1，5-萘二磺酸盐，D-天冬氨酸盐，或一盐酸赖氨酸盐。这些盐中的磷酸盐和1，2-乙二磺酸盐可以无定形或者结晶形式获得。本发明还涉及这些盐的制备。在一个实施方案中，酸与胺的化学计量比为1∶1或1∶2。

本发明还涉及治疗和/或预防各种病况或者病症的方法，特别是以烟碱型胆碱能神经传递的功能障碍为特征的那些病症，包括牵涉神经递质释放如多巴胺释放的神经调制的病症。本发明还涉及治疗和/或预防病症例如中枢神经系统(CNS)病症的方法，所述病症以正常神经递质释放改变为特征，并且还涉及治疗某些病况(例如缓解疼痛)。该方法包括对对象给用有效量的新的盐形式或包含该盐形式的药物组合物。

该盐形式可以包含有效量的本文所述盐形式的药物组合物的形式被提供。该药物组合物引入了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式，该盐形式当以有效量被使用时，与对象的有关烟碱受体部位相互作用，因此作为治疗剂用于治疗和预防各种病况和病症，特别是以正常的神经递质释放改变为特征的那些病症。

该药物组合物对患有这种病症并表现出这种病症的临床表现的患者提供了治疗益处，在于这些组合物中的化合物当以有效量被使用时，(i)表现出烟碱药理学并影响有关的烟碱受体部位(例如作为激活烟碱受体的药理学激动剂)，和/或(ii)引发神经递质分泌，从而预防和抑制与这些病症有关的症状。

另外，该化合物具有以下能力：(i)增加患者脑的烟碱型胆碱能受体的数目，(ii)具有神经保护作用，和/或(iii)当以有效量被使用时，不产生明显的副作用(例如显著增加血压和心率，对胃肠道的显著副作用，和对骨骼肌的显著作用)。

该药物组合物就预防和治疗各种病况和病症方面被认为是安全的和有效的。

本发明的上述方面及其它方面在以下的发明详述和实施例中描述。

发明详述

(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式，包含这些盐形式的药物组合物，制备该盐形式的方法，和使用该盐形式治疗和/或预防的方法，描述如下。

除非另有陈述，否则本文使用的术语″盐形式″和″化合物″各自是指(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式，显然，所涉及的化合物自身是游离碱。