[发明专利]法呢基途径的生物标志物

说明书

二膦酸盐(bisphosphonates)，尤其是氨基二膦酸盐抑制甲羟戊酸途径 中的关键酶，法呢二磷酸(FPP)合成酶(Green JR.二膦酸盐：临床前综述 (Bisphosphonates：preclinical review).The Oncologist2004； 9(Supp14)：3-13)。对该酶的抑制导致蛋白质异戊二烯化的减少(Rogers MJ， Gordon S，Benford HL，Coxon FP，Luckman SP， J，Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates(二膦酸盐作 用的细胞和分子机制).Cancer(癌症).2000；88(12Suppl)：2961-78)。结果，影 响了FPP的产生并因此影响了角鲨烯和类固醇(胆固醇)的生物合成。此外， 涉及将法呢基或香叶基香叶基基团转移到蛋白质的半胱氨酸氨基酸残基 上的信号传导蛋白的异戊二烯化也被阻碍。异戊二烯化是涉及许多代谢途 径的一些关键蛋白的充分激活所必需的翻译后修饰，所述代谢途径是细胞 存活，细胞骨架组构和癌症进展的基础(Green JR.Bisphosphonates： preclinical review(二膦酸盐：临床前综述).The Oncologist2004； 9(Supp14)：3-13；Wakeling AE.Inhibitors of growth factor signalling(生长因子 信号传导的抑制剂).Endocr Relat Cancer.2005Jul；12Suppl1：S183-7)。其中 二膦酸盐干扰的途径描述在例如Reszka和Rodan，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(在药物化学中的小综述)，2004，第4卷，第712页，图3 中。

猫尿氨酸(2-氨基-7-羟基-5，5-二甲基-4-硫代庚酸) (HOOCCH(NH₂)CH₂SC(CH₃)2CH₂CH₂OH)是一种已知在雄性猫尿中大量 存在的重要的含硫的氨基酸。已经推测猫尿氨酸起着吸引雌猫的雄性信息 素的作用(Hendriks WH，Woolhouse AD，Tartelin MF，Moughan PJ(1995b) Synthesis of felinine，2-amino-7-hydroxy-5，5-dimethyl-4-thiaheptanoic acid(猫 尿氨酸，2-氨基-7-羟基-5，5-二甲基-4-硫代庚酸的合成).Bioorg Chem(生物 有机化学)23：89-100)。到目前为止，没有显示猫尿氨酸存在于除了猫之 外的物种中。

猫尿氨酸的衍生物，γ-谷氨酰基felinyl甘氨酸的肾代谢物最近在家养 猫的血液中被鉴定出来(W.H.Hendricks，D.R.Harding，K.J. Rutherfuurd-Marwick(2004)，Isolation and characterization of renal metabolites of，γ-glutamylfelinylglycine in the urine of the domestic cat(Felis catus)(γ-谷氨酰基felinyl甘氨酸的肾代谢物在家养猫(Felis catus)尿中的分 离和表征)，Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol139，245-251)。这种 三肽在其它动物物种中以类似于谷胱甘肽-S-缀合物的方式由肾代谢。除了 前述游离猫尿氨酸的存在之外，在猫尿中还显示一些包含猫尿氨酸的代谢 物的存在，包括N-乙酰基猫尿氨酸，felinyl甘氨酸和未改变的γ-谷氨酰基 felinyl甘氨酸。γ-谷氨酰基felinyl甘氨酸在猫中的肾代谢以与谷胱甘肽S- 缀合物在其它动物物种中类似的方式进行，尽管检测到felinyl甘氨酸说明 可能存在微小的差别。

发明描述

本发明涉及一种新的生物标志物，其可以用于确定化合物干扰类固醇 代谢的程度的方法中。所述生物标志物可以是2-氨基-7-羟基-5，5-二甲基-4- 硫代庚酸，也称为猫尿氨酸的任何天然存在的衍生物。所述衍生物包括下 式的化合物：