[发明专利]JUN N-末端激酶抑制剂治疗青光眼的用途

说明书

发明背景

本申请要求于2006年3月31日提交的美国专利申请号为11/394,893的申请的优先权，所述申请为2005年10月26日提交的申请号为11/259,566的部分连续申请，后者要求于2004年10月29日提交的美国临时专利申请号60/623,755的权利。

发明领域

本发明主要涉及青光眼领域，更具体而言，涉及Jun N-末端激酶(JNK)抑制剂降低眼内压和向青光眼患者提供神经保护的用途。

相关技术描述

许多眼的病理改变，如青光眼、急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜剥离、视网膜撕裂或穿孔以及其它缺血性视网膜病或视神经病变，引起视网膜神经元的损伤和死亡，可以导致视力丧失。比如，原发性开角型青光眼(POAG)是导致视神经损坏并最终失明的一种进行性疾病。多年来此病的病因已成为许多研究的课题，但至今仍未能完全了解。青光眼导致视网膜和视神经的神经元变性。即使在最佳的医疗护理和手术治疗条件下，其仍然会伴有视网膜神经节细胞(RGC)的逐渐损失，造成视觉功能的衰退(Van Buskirk等人(1993)；Schumer等人(1994))。

眼内压(IOP)的异常升高是青光眼主要的风险因子。目前，治疗青光眼唯一可行的是通过药物或手术降低IOP。降低IOP在减缓POAG的发展及延迟其损伤作用方面是有效的。但是，青光眼患者视野的丧失并不总是与IOP相关，单独降低IOP不能完全停止疾病进程。

仅凭一种机理不足以解释在青光眼患者中经常观察到的广泛的病理改变的模式。青光眼很可能涉及不止一种病因学，不同的患者和/或不同的疾病阶段表现出不同的机理。其中比较重要的说法有：缺乏神经营养因子、血管异常(缺血)和谷氨酸盐毒性。这些机理最终导致RGC的凋亡(Clark和Pang(2002))。

对其它眼科疾病也已提出涉及同样的机理。例如，神经营养因子的减少与大鼠的色素性视网膜炎模型相关联(Amendola等人(2003))。某些神经营养因子导入视网膜后，可以减少与色素性视网膜炎相关的视网膜损害(Tao等人(2002))、视网膜剥离(Hisatomi等人(2002)；Lewis等人(1999))以及实验性黄斑变性(Yamada等人(2001))。视网膜缺血涉及急性缺血性视神经病变、黄斑变性(Harris等人(1999))以及其它缺血性视网膜病或视神经病。类似地，谷氨酸盐的毒性可以促成视网膜剥离中出现的视网膜损害(Sherry和Townes-Anderson(2000))。

美国专利申请号2005/0069893描述了测定JNK的基因表达作为一种诊断青光眼的方法，但并未讨论JNK的抑制剂降低眼内压或向青光眼患者提供神经保护的用途。

目前，仍然没有找到阻断疾病过程中损害眼组织的机制的可行的青光眼疗法。而且，虽然许多治疗剂声称具有降低高眼压的作用，但它们之中也有许多存在相关的副作用，这使其不被期望作为眼病治疗剂。治疗青光眼所需要是这类疗法，其针对该病的潜在病因并由此提供降低IOP和神经保护，而又不会造成通常与用来降低IOP的药物有关的不期望的副作用。

发明概述

本发明通过提供降低高眼压和向青光眼患者提供神经保护的组合物和方法，克服了上述的和其它现有技术的缺点。该组合物和方法包含至少一种用来降低IOP和提供神经保护的JNK抑制剂。

附图简述

以下的图是本说明书的组成部分，它们对本发明的某些方面做出进一步说明。通过参考这些图和本文所给出的具体实施方案详述，可以更好地理解本发明。

图1.在来自培养的人小梁网(GTM-3)细胞的上清液中，SP600125对TGFβ2-刺激(24h)的纤连蛋白水平升高的剂量依赖性的作用

图2.选择性的可渗透细胞的肽抑制剂(JNKi-III；Calbiochem公司，产品目录号420130)与可渗透细胞的阴性对照肽(杂乱的序列)(Calbiochem公司，产品目录号420131)的效应比较。在来自培养的人小梁网(GTM-3)细胞的上清液中，检测两种试剂对TGFβ2刺激(24h)的纤连蛋白水平升高的作用。